MODULADORES DE BETA-AMILOIDE.

Un compuesto de la fórmula general:

R1 es -C(O)O-alquilo inferior,

ciano o es hetarilo;

hetarilo es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, opcionalmente sustituido por R''; R'' es halógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, halógeno o ciano; R3 es -(CH2)n-C(O)O-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, hidroxi, -O-Si(CH3)2-alquilo C1-C7, -C(O)-N(alquilo C1-C7)2, -O-S(O)2-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-7, S(O)2-arilo, heterociclilo, -C(O)-heterociclilo, o es arilo o hetarilo, cuyos anillos arilo o hetarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R'';

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, hidroxi o CH2CN;

X es S o -N=C(R5)-;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o hidroxi, Y es un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-, O O o -N(R)-;

R es hidrógeno, alquilo C1-C7, C(O)O-alquilo C1-C7, C(O)-alquilo C1-C7, S(O)2-alquilo C1-C7 o bencilo;

n es el número 0 ó 1;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Moduladores de beta-amiloide. La invención se refiere a compuestos de la fórmula R1 es -C (O) O-alquilo inferior, ciano o es hetarilo; hetarilo es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, opcionalmente sustituido por R'; R' es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno o ciano; R3 es - (CH2) n-C (O) O-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, -O-Si (CH3) 2-alquilo inferior, -C (O)

N (alquilo inferior) 2, -O-S (O) 2-alquilo inferior, cicloalquilo C3-7, S (O) 2-arilo, heterociclilo, -C (O) -heterociclilo, o es arilo o hetarilo, cuyos anillos arilo o hetarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R'; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi o CH2CN; X es S o -N=C (R5) -; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi, Y es un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-, o -N (R) -; R es hidrógeno, alquilo inferior, C (O) O-alquilo inferior, C (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior o bencilo; n es el número 0 ó 1;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Ahora se ha encontrado que los compuestos presentes de la fórmula I son moduladores de beta-amiloide y por ello pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de Ã?-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, como son la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más frecuente de demencia en la edad avanzada. Desde el punto de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en placas extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas amiloides se componen principalmente de péptidos amiloide (péptidos AÃ?) , que se derivan de la proteína previa de los Ã?-amiloides (APP) por una serie de pasos de rotura proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, de ellas las más abundantes son las proteínas que tienen una longitud de cadena de 695, 751 y 770 aminoácidos. Se forman también a partir de genes individuales por empalmes diferenciales. Los péptidos AÃ? se derivan del mismo dominio de la APP.

Los péptidos AÃ? se producen a partir de la APP por acción sucesiva de dos enzimas proteolíticas, llamadas Ã?-y ysecretasa. La Ã?-secretasa rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, inmediatamente fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene el dominio TM y el citoplasmático (CTFÃ?) . El CTFÃ? es el sustrato para la y-secretasa, que rompe diversas posiciones adyacentes dentro del TM para producir los péptidos AÃ? y el fragmento citoplasmático. Diversas roturas proteolíticas mediadas por la -secretasa dan

y lugar a péptidos AÃ? de diferentes longitudes de cadena, p.ej. AÃ?38, AÃ?40 y AÃ?42. Se considera que el último es el péptido amiloide más patogénico, porque tiene una fuerte tendencia a formar agregados neurotóxicos.

La Ã?-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La y -secretasa está formada por varias proteínas y tiene actividad proteolítica, aunque su composición exacta no es bien conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas, que rompen el TM de sus sustratos y por sí mismas son proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la y-secretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Los sustratos probados de la y-secretasa son la APP y las proteínas del grupo de receptores Notch, sin embargo, la y -secretasa tiene especificidad de sustrato suelto y puede romper otras proteínas de membrana que no guardan relación con la APP ni con las Notch.

La actividad de la y-secretasa es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos AÃ?. Esto se ha demostrado tanto por medios genéticos, p.ej. ablación de los genes de presenilina genes como por compuestos 2

inhibidores de peso molecular bajo. Dado que, según la hipótesis amiloide de la AD, la producción y la deposición de los AÃ? es la principal causa de la enfermedad, se ha pensado que los inhibidores potentes y selectivos de la y-secretasa podrían ser útiles para la prevención y el tratamiento de la AD.

Un modo alternativo de tratamiento es la modulación de la actividad de la -secretasa que se consigue con una y reducción selectiva de la producción del AÃ?42. Esto redundaría en un aumento de las isoformas AÃ? de menor longitud, por ejemplo el AÃ?38, AÃ?37 y otros, que tienen menos capacidad de agregación y formación de placas y, por tanto, son menos neurotóxicos. Los compuestos que despliegan este efecto de modulación de la actividad de la y-secretasa incluyen a ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los NSAID) y compuestos análogos afines (Weggen y col., Nature 414, 212-16, 2001) .

Por consiguiente, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de Ã?-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

En numerosos documentos se han descrito los conocimientos actuales sobre la modulación de la y-secretasa modulación, por ejemplo en las publicaciones siguientes: Morihara y col., J. Neurochem. 83, 1009-12, 2002 Jantzen y col., J. Neuroscience 22, 226-54, 2002 Takahashi y col., J. Biol. Chem. 278, 18644-70, 2003 Beher y col., J. Biol. Chem. 279, 43419-26, 2004 Lleo y col., Nature Med. 10, 1065-6, 2004 Kukar y col., Nature Med. 11, 545-50, 2005 Perretto y col., J. Med. Chem. 48, 5705-20, 2005 Clarke y col., J. Biol. Chem. 281, 31279-89, 2006 Stock y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 2219-2223, 2006 Narlawar y col., J. Med. Chem. 49, 7588-91, 2006 Moduladores de beta amiloide se describen en WO 2004/110350.

Para los compuestos de la fórmula I son emplean las definiciones siguientes:

Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.

Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior" denota un grupo, en el que el resto alquilo ya definido antes y que está unido a través de un átomo de oxígeno.

Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.

El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor o bromo.

Tal como se emplea aquí, el término "grupo heterarilo de cinco eslabones" indica un grupo heteroarilo que contiene dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por N, S y O, por ejemplo oxazol-5-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, imidazol1-ilo, pirazol-4-ilo, tiazo-5-ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo o [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo. Son preferidos los grupos imidazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, tiazo-5-ilo o oxazol-5-ilo.

Tal como se emplea aquí, el término "grupo heterarilo de seis eslabones" indica un grupo heteroarilo que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, por ejemplo piridilo, piramidilo o piridazilo. Son preferidos los grupos pirid-4-ilo, pirimid6-ilo o piridaz-4-ilo. Son especialmente preferidos los grupos pirid-4-ilo o pirimid-6-ilo.

El término "arilo" indica un sistema de anillo aromático mono-o bicíclico, por ejemplo el fenilo o el naftilo.

El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácidos sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general:

R1 es -C (O) O-alquilo inferior, ciano o es hetarilo;

hetarilo es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, opcionalmente sustituido por R';

R' es halógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, halógeno o ciano;

R3 es - (CH2) n-C (O) O-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, hidroxi, -O-Si (CH3) 2-alquilo C1-C7, -C (O) -N (alquilo C1-C7) 2, -O-S (O) 2-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-7, S (O) 2-arilo, heterociclilo, -C (O) -heterociclilo, o es arilo o hetarilo, cuyos anillos arilo o hetarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R';

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, hidroxi o CH2CN;

X es S o -N=C (R5) -;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C7 ohidroxi, Y es un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-, o -N (R) -;

R es hidrógeno, alquilo C1-C7, C (O) O-alquilo C1-C7, C (O) -alquilo C1-C7, S (O) 2-alquilo C1-C7 o bencilo;

n es el número 0 ó 1;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula I-A según la reivindicación 1

en la que het es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones;

R' es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C7, hidroxi, alquilo C1-C7, halógeno o ciano;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, hidroxi o CH2CN;

Y es un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-, o -N (R) -; R es hidrógeno, alquilo C1-C7, C (O) O-alquilo C1-C7, C (O) -alquilo C1-C7, S (O) 2-alquilo C1-C7, o bencilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula I-A según la reivindicación 2, en la que Y es -CH2-.

4. Un compuesto de la fórmula I-A según la reivindicación 3, cuyos compuestos son: (3-metoxi-4-oxazol-5-il-fenil) - (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (2-metoxi-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (4-metil-3-trifluormetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (4-trifluormetoxi-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-amina [4- (2, 5-difluor-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (2, 5-dimetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (2-cloro-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (3-fluoro-4-metil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina

[4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina {4- (4-cloro-fenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4-il}-acetonitrilo 2- (4-metil-imidazol-1-il) -5- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamino) -benzonitrilo [4- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (2, 5-dicloro-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (3, 5-dicloro-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (3, 5-difluor-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (3, 5-trifluormetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-metil-4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (4-metil-3-trifluormetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-amina [4- (2-cloro-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (2-metoxi-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-amina [4- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il]-[3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 2- (4-metil-imidazol-1-il) -5- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamino) -fenol [4- (2-metil-oxazol-5-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [3-metoxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [3-metoxi-4- (2-metil-tiazol-5-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [4- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -3-metoxi-fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) - (4-piridin-4-il-fenil) -amina [4- (2-etil-oxazol-5-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [4- (2, 4-dimetil-oxazol-5-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina o [4- (3-metil-[1, 2, 4]tiadiazol-5-il) -fenil]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina.

5. Un compuesto de la fórmula I-A según la reivindicación 2, en la que Y es -N (R) -.

6. Un compuesto de la fórmula I-A según la reivindicación 5, cuyos compuestos son: [5-bencil-7- (2-cloro-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina o [5-bencil-7- (4-cloro-3-fluorfenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina.

7. Un compuesto de la fórmula I-B según la reivindicación 1

en la que het es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones;

R' es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C7, hidroxi, alquilo C1-C7, halógeno o ciano;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, hidroxi o CH2CN;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o hidroxi, Y es un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-, o -N (R) -; R es hidrógeno, alquilo C1-C7, C (O) O-alquilo C1-C7, C (O) -alquilo C1-C7, S (O) 2-alquilo C1-C7, o bencilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de la fórmula I-B según la reivindicación 7, en la que Y es -CH2-.

9. Un compuesto de la fórmula I-B según la reivindicación 8, cuyos compuestos son: [3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (8-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (8-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -amina [8- (4-cloro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[8- (4-fluor-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il]-amina.

2. [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-8-piridin-3-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-8-ol [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (8-piridin-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -amina o [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[8- (3, 4, 5-trifluor-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il]-amina.

10. Un compuesto de la fórmula I-B según la reivindicación 7, en la que Y es -N (R) -.

11. Un compuesto de la fórmula I-B según la reivindicación 10, cuyos compuestos son: 2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-8-fenil-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidina-6-carboxilato de tert-butilo [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (8-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-2-il) -amina, clorhidrato 1-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-8-fenil-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-etanona (6-etil-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina o (6-isopropil-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina.

12. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I definida en las reivindicaciones 1-11, cuyo proceso 15 consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R3

hal R4

III para obtener un compuesto de la fórmula b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NH2

IV con un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula R2

R1

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NH2

IV con un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula R3 R4 H R2 NN

N Y

R1

I-B-1 en el que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o 10 d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula R3 R4 H R2 NN

N YR1

I-B-1 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, siempre que se obtenga con un proceso reivindicado en la reivindicación 12 o con un método equivalente.

14. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Un medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.

16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.