Método de preparación de salicilamidas alquiladas mediante un producto intermedio de dicarboxilato.

Método de preparación de una salicilamida alquilada de fórmula

a partir de una salicilamida protegida y activada que se protege para impedir la reacción del resto hidroxilo yse activa en el átomo de nitrógeno del grupo amida,

comprendiendo el método las etapas de:

(a) alquilar una salicilamida protegida y activada que tiene la fórmulaen el átomo de nitrógeno del grupo amida con un agente alquilante de dicarboxilato de fórmulapara formar una salicilamida dicarboxilada protegida y activada de fórmula **Fórmula**

en la que

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno; halógeno; alcoxilo C1-C4, sustituido opcionalmente con-OH o F; -OH; alquilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -COOH; -OC(O)CH3; -SO3H; nitrilo; o

-NR9R10;

R5 es un grupo protector;

R6 es un grupo activante; o

R5 y R8 se combinan para formar un grupo cíclico sustituido o no sustituido;

R7 es un alquileno C1-C20 lineal o ramificado;

R7 está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo con hasta 4 átomos de carbono, oxígeno,nitrógeno, azufre, halógeno, -OH, alcoxilo C1-C4, arilo, heteroarilo o vinilo;

R7 está interrumpido opcionalmente con arilo, heteroarilo, vinilo, oxígeno, nitrógeno o azufre;

R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;

R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 u oxígeno;

R18 es hidrógeno;

R19 es -COOH o una sal del mismo;

X es un grupo saliente adecuado; y

(b) (i) desproteger,

(ii) desactivar y (iii) descarboxilar la salicilamida dicarboxilada protegida y activada paraformar la salicilamida alquilada.

Método de preparación de salicilamidas alquiladas mediante un producto intermedio de dicarboxilato.

La presente invención se refiere a un método de preparación de salicilamidas alquiladas a partir de salicilamidas mediante un producto intermedio de dicarboxilato. Las salicilamidas alquiladas preparadas mediante este método 5 son adecuadas para su uso en composiciones para administrar agentes activos por vía oral u otras vías de administración a animales.

Se conoce en la técnica el carsalam (2H-1, 3-benzoxazin-2, 4 (3H) -diona) como analgésico (véase el Índice Merck, 12ª edición, n.º 1915) .

Se ha encontrado que las salicilamidas alquiladas, tales como las dadas a conocer en las patentes estadounidenses n.os 5.650.386, 5.773.647 y 5.866.536, son sumamente eficaces como agentes de administración para agentes activos, particularmente para la administración oral de agentes activos. Normalmente, estas salicilamidas alquiladas se preparan modificando un aminoácido o un éster del mismo. Por ejemplo, estas salicilamidas alquiladas pueden prepararse mediante acilación de un aminoácido o un éster del mismo con agentes que tienen un grupo saliente, tal como un halógeno, grupo carbonilo o grupo sulfonilo, y un radical apropiado para proporcionar la modificación deseada en el producto final. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 5.650.386.

La publicación internacional n.º WO 00/46182 da a conocer un método para preparar una salicilamida alquilada alquilando una salicilamida protegida/activada y desprotegiendo y desactivando la salicilamida protegida/activada. El agente alquilante puede ser, por ejemplo, 10-bromo-decanoato de etilo y 8-bromo-octanoato de etilo.

El documento WO 00/07979 da a conocer derivados de ácido salicílico para administrar agentes activos.

El documento GB 950.281 da a conocer la reacción de 2, 4-dioxodihidro-1, 3-benzoxazina en forma de su sal de metal alcalino con un compuesto de fórmula general Z (CH2) nCOR1, en la que Z indica un radical halógeno.

La preparación de derivados de ftalimida dicarboxilados mediante alquilación con un agente alquilante dicarboxilado se da a conocer en la página 2087, último párrafo, Método D de Itoh, K. et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 34, n.º 5 (1986) , págs. 2078-2089, y en la página 195, col. 1, 2. párrafo, etapas de reacción ii) y iii) de Takechi, H. et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 42, n.º 2 (1994) , págs. 188-196.

Serían útiles métodos alternativos de preparación de salicilamidas alquiladas, especialmente cuando los materiales de partida son caros, los rendimientos son bajos y las condiciones de reacción son difíciles.

Por tanto, existe una necesidad de métodos más sencillos y menos caros de preparación de salicilamidas alquiladas.

La presente invención se refiere a un método de preparación de una salicilamida alquilada a partir de una salicilamida protegida y activada (denominada a continuación en el presente documento “salicilamida protegida/activada”) mediante un producto intermedio de salicilamida dicarboxilada.

La presente invención proporciona un método de preparación de una salicilamida alquilada de fórmula a partir de una salicilamida protegida y activada que se protege para impedir reacción del resto hidroxilo y se activa 35 en el átomo de nitrógeno del grupo amida, comprendiendo el método las etapas de:

(a) alquilar una salicilamida protegida y activada que tiene la fórmula en el átomo de nitrógeno del grupo amida con un agente alquilante de dicarboxilato de fórmula para formar una salicilamida dicarboxilada protegida y activada de fórmula en la que R1, R2, R3 yR4 son independientemente hidrógeno; halógeno; alcoxilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -OH; alquilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -COOH; -OC (O) CH3; -SO3H: nitrilo; o -NR9R10; R5 es un grupo protector; 10 R6 es un grupo activante; o R5 y R6 se combinan para formar un grupo cíclico sustituido o no sustituido; R7 es un alquileno C1-C20 lineal o ramificado; R7 está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo con hasta 4 átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, -OH, alcoxilo C1-C4, arilo, heteroarilo o vinilo; 15 R7 está interrumpido opcionalmente con arilo, heteroarilo, vinilo, oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;

R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 u oxígeno;

R18 es hidrógeno;

R19 es -COOH o una sal del mismo; 20 X es un grupo saliente adecuado; y (b) (i) desproteger, (ii) desactivar y (iii) descarboxilar la salicilamida dicarboxilada protegida y activada para formar la salicilamida alquilada. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula en la que R1, R2, R3 yR4 son independientemente hidrógeno; halógeno; alcoxilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -OH; alquilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -COOH; -OC (O) CH3; -SO3H; nitrilo; o -NR9R10;

R5 es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste en -C (O) CH3, -C (O) CF3, -S (O2) CH3, -S (O) 2CF3, bencilo, sililo, tetrahidropiranilo y metilenalcoxilo;

R6 es un grupo activante seleccionado del grupo que consiste en -C (O) CH3, -C (O) CF3, -S (O2) CH3 y -S (O) 2CF3; o R5 y R6 se combinan para formar un grupo cíclico sustituido o no sustituido;

R7 es un alquileno C1-C20 lineal o ramificado, R7 está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo con hasta 4 átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, -OH, alcoxilo C1-C4, arilo, heteroarilo o vinilo;

R7 está interrumpido opcionalmente con arilo, heteroarilo, vinilo, oxígeno, nitrógeno o azufre;

R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 u oxígeno.

Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

El producto intermedio de salicilamida dicarboxilada puede prepararse alquilando una salicilamida protegida/activada con un agente alquilante de dicarboxilato. En una realización, la salicilamida alquilada se prepara mediante (a) 20 desproteger y desactivar la salicilamida, y (b) opcionalmente, hidrolizar la salicilamida desprotegida y desactivada. En otra realización, la salicilamida alquilada se prepara mediante (a) desproteger y desactivar la salicilamida, (b) opcionalmente, hidrolizar la salicilamida desprotegida y desactivada; y (c) descarboxilar la salicilamida. Las etapas (a) y (b) pueden realizarse antes o después de la etapa (c) . Preferiblemente, la etapa (c) se realiza después de las etapas (a) y (b) . Según una realización, las etapas de desactivación e hidrólisis se producen de manera simultánea y después de la desprotección. Las salicilamidas alquiladas preparadas mediante este método son adecuadas para su uso en composiciones para administrar agentes activos por vía oral u otras vías de administración a animales.

Muchos de los agentes alquilantes dados a conocer en la técnica anterior, tales como 10-bromo-decanoato de etilo y 8-bromo-octanoato de etilo tal como se dan a conocer en la publicación internacional n.º WO 00/46182, se preparan a partir de agentes alquilantes de dicarboxilato de la presente invención. El procedimiento para convertir los compuestos dicarboxilados en agentes alquilantes de la técnica anterior es a menudo caro y lleva mucho tiempo. Por ejemplo, el 8-bromo-octanoato de etilo se prepara a partir de éster dietílico del ácido 2- (6-bromohexil) malónico mediante un procedimiento de múltiples etapas que incluye una etapa de destilación cara. El procedimiento de la presente invención reduce el número de etapas de síntesis requeridas para preparar salicilamidas alquiladas y, por tanto, reduce su coste y tiempo de fabricación.

Los términos “alquinilo”, “alquenilo” y “alquilo” tal como se usan en el presente documento incluyen sustituyentes alquinilo, alquenilo y alquilo lineales y ramificados, respectivamente.

El término “sustituido” tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos sustituidos con uno o más de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4.

El término “salicilamida protegida” se define en el presente documento como una salicilamida en la que el resto hidroxilo del grupo salicilo se ha protegido... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de una salicilamida alquilada de fórmula a partir de una salicilamida protegida y activada que se protege para impedir la reacción del resto hidroxilo y se activa en el átomo de nitrógeno del grupo amida, comprendiendo el método las etapas de:

(a) alquilar una salicilamida protegida y activada que tiene la fórmula en el átomo de nitrógeno del grupo amida con un agente alquilante de dicarboxilato de fórmula para formar una salicilamida dicarboxilada protegida y activada de fórmula en la que R1, R2, R3 yR4 son independientemente hidrógeno; halógeno; alcoxilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -OH; alquilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -COOH; -OC (O) CH3; -SO3H; nitrilo; .

15. NR9R10;

en la que R1, R2, R3 yR4 son tal como se definieron en la reivindicación 1.

3. Método según la reivindicación 1, en el que la razón molar de salicilamida protegida y activada con respecto al agente alquilante de dicarboxilato es de desde 1:1 hasta 1:0, 5.

4. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de alquilación se realiza en presencia de una base.

5. Método según la reivindicación 4, en el que la razón molar de la base con respecto a salicilamida protegida y activada es superior a 1.

6. Método según la reivindicación 5, en el que la base es piridina, picolina, tetrametilguanidina, trietilamina,

diisopropiletilamina, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de 25 potasio, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

7. Método según la reivindicación 6, en el que la base es carbonato de sodio.

8. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de alquilación se realiza a una temperatura de desde 40 hasta 80ºC.

9. Método según la reivindicación 8, en el que la etapa de alquilación se realiza a una temperatura de desde 30 60 hasta 80ºC.

10. Método según la reivindicación 1, en el que desproteger y desactivar la salicilamida dicarboxilada protegida y activada comprende realizar hidrólisis básica e hidrólisis ácida en la salicilamida dicarboxilada protegida y activada.

11. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de desprotección, desactivación y descarboxilación 35 comprende realizar hidrólisis básica e hidrólisis ácida en la salicilamida dicarboxilada protegida y activada.

12. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de desprotección comprende hidrólisis.

13. Método según la reivindicación 12, en el que la etapa de desprotección comprende hidrólisis básica.

14. Método según la reivindicación 13, en el que la etapa de desactivación comprende neutralización.

15. Método según la reivindicación 1, que comprende además hidrolizar uno o más restos carboxilo de la

salicilamida dicarboxilada tras las etapas (b) (i) y (b) (ii) para formar el ácido libre de la salicilamida 5 dicarboxilada.

16. Método según la reivindicación 15, en el que la etapa de descarboxilación se realiza tras las etapas de desprotección, desactivación e hidrolización.

17. Método según la reivindicación 1, en el que descarboxilar comprende calentar la salicilamida dicarboxilada en un disolvente orgánico hasta una temperatura que oscila entre 140 y 200ºC.

18. Método según la reivindicación 17, en el que el disolvente orgánico tiene un punto de ebullición de al menos 110ºC.

19. Método según la reivindicación 17, en el que el disolvente orgánico se selecciona de xilenos, tolueno, heptano, dimetilacetamida, dimetilformamida, metilsulfóxido, isoparafinas, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

20. Método según la reivindicación 1, en el que la salicilamida alquilada es ácido N- (2-hidroxibenzoil) -7amino) heptanoico o una sal del mismo.

21. Método según la reivindicación 1, en el que la salicilamida alquilada es ácido N- (2-hidroxibenzoil) -8amino) octanoico o una sal del mismo.

22. Método según la reivindicación 1, en el que la salicilamida alquilada es ácido N- (2-hidroxibenzoil) -1020 amino) decanoico o una sal del mismo.

23. Método según la reivindicación 1, en el que la salicilamida alquilada es ácido N- (2-hidroxi-5-clorobenzoil) -4amino) butírico o una sal del mismo.

24. Método según la reivindicación 1, en el que la salicilamida alquilada es ácido N- (2-hidroxi-5-clorobenzoil) -8amino) octanoico o una sal del mismo.

25. Método según la reivindicación 1, en el que la salicilamida alquilada es ácido N- (2-hidroxi-4-metoxibenzoil) 8-amino) octanoico o una sal del mismo.

26. Compuesto que tiene la fórmula en la que 30 R1, R2, R3 yR4 son independientemente hidrógeno; halógeno; alcoxilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -OH; alquilo C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH o F; -COOH; -OC (O) CH3; -SO3H; nitrilo; o -NR9R10; R5 es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste en -C (O) CH3, -C (O) CF3, -S (O2) CH3,

- S (O) 2CF3, bencilo, sililo, tetrahidropiranilo y metilenalcoxilo;

R6 es un grupo activante seleccionado del grupo que consiste en -C (O) CH3, -C (O) CF3, -S (O2) CH3 y -S (O) 2CF3; o R5 yR6 se combinan para formar un grupo cíclico sustituido o no sustituido; R7 es un alquileno C1-C20 lineal o ramificado, R7 está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo con hasta 4 átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, -OH, alcoxilo C1-C4, arilo, heteroarilo o vinilo; R7 está interrumpido opcionalmente con arilo, heteroarilo, vinilo, oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 u oxígeno.

27. Compuesto según la reivindicación 26, seleccionado de en las que Yes-C (O) -o R14 y R15 son independientemente alquilo C1-C4; y R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4. 15 28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Y es -CH2-.

29. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Y es -C (O) -.

30. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R14 y R15 son independientemente metilo o etilo.