Terapia de insulina oral nocturna.

Uso de insulina para la preparación de un medicamento para su administración oral para

(i) moderar profilácticamente la función de las células beta en un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana

(ii) prevenir la muerte o la disfunción de las células beta en un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana;

(iii) proteger a largo plazo a un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana frente al desarrollo de una diabetes sintomática; o

(iv) retrasar la aparición de una diabetes sintomática o dependiente de insulina en un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana;

comprendiendo el medicamento una dosis terapéuticamente eficaz de insulina y del agente de administración ácido 4-[(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino] butanoico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para facilitar la absorción de la insulina en el tracto gastrointestinal, en donde el medicamento se administra al paciente al acostarse o un poco antes y al menos una hora después de la última comida del día.

Terapia de insulina oral nocturna Campo de la invención Esta invención se refiere a la administración oral de insulina en una cantidad terapéuticamente eficaz al torrente sanguíneo como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento de diabetes. Esta invención también se refiere a composiciones de un agente de suministro y de insulina para administración oral que facilitan el transporte de insulina en una cantidad terapéuticamente eficaz al torrente sanguíneo para el tratamiento de la diabetes. Esta invención también se refiere a la administración oral de formas de dosificación de insulina y de un agente de administración al acostarse o un poco antes para el tratamiento de diabetes.

Antecedentes de la invención Las proteínas, los péptidos y otras moléculas biológicas ("macromoléculas biológicas", a saber, polímeros biológicos tales como proteínas y polipéptidos) están siendo usados cada vez más en áreas muy diversas de la ciencia y la tecnología. Por ejemplo, las proteínas se emplean como agentes activos en los campos de productos farmacéuticos, vacunas y productos veterinarios. Desafortunadamente, el uso de macromoléculas biológicas como agentes activos en composiciones farmacéuticas está a menudo muy limitado por la presencia de barreras naturales de paso hasta la ubicación en la que se requiere el agente activo. Dichas barreras incluyen la piel, bicapas lipídicas, membranas mucosas, condiciones extremas de pH y enzimas digestivas.

Existen muchos obstáculos para conseguir con éxito una administración oral de macromoléculas biológicas. Por ejemplo, las macromoléculas biológicas son grandes y son de naturaleza anfipática. Más importantemente, la conformación activa de muchas macromoléculas biológicas puede ser sensible a varios factores del entorno tales como la temperatura, agentes oxidantes, pH, congelación, agitación y estrés de cizallamiento. En la planificación de sistemas de administración que comprenden macromoléculas biológicas como agentes activos para el desarrollo de fármacos, deben tenerse en consideración estos complejos factores estructurales y de estabilidad. Además, en general, para aplicaciones médicas y terapéuticas, en las que se va a administrar una macromolécula biológica a un paciente y se espera que realice su función biológica natural, pueden usarse vehículos de administración para facilitar su absorción a través del tracto gastrointestinal. Estos vehículos de administración deben ser capaces de liberar las moléculas activas a una velocidad que sea coherente con las necesidades del paciente en particular o del proceso patológico.

Una macromolécula biológica específica, la hormona insulina, contribuye a la regulación normal de los niveles sanguíneos de glucosa a través de su liberación por parte del páncreas, más específicamente por las células ß de un tipo importante de tejido pancreático (los islotes de Langerhans) , de forma que la glucosa pueda usarse como una fuente de energía. La secreción de insulina es un proceso regulado que, en los sujetos normales, proporciona unas concentraciones estables de glucosa en sangre tanto durante el ayuno como en la nutrición. En seres humanos sanos normales, la insulina es secretada desde el páncreas a la vena porta, que transporta la insulina hasta el hígado. El hígado utiliza y/o metaboliza una gran porción de la insulina que recibe desde la circulación portal.

La concentración sanguínea de glucosa es el estímulo principal para la secreción de insulina en seres humanos sanos. La glucosa entra en la célula β pancreática mediante un transporte facilitado, y después es fosforilada por una glucocinasa. La expresión de la glucocinasa está limitada principalmente a las células y los tejidos implicados en la regulación del metabolismo de la glucosa, tales como el hígado y las células β pancreáticas. La capacidad de los azúcares de experimentar una fosforilación y una subsiguiente glucolisis se correlaciona estrechamente con su capacidad para estimular la liberación de insulina. Es notable que no todos los tejidos son dependientes de la insulina para la captación de glucosa. Por ejemplo, el cerebro, los riñones y los eritrocitos son tejidos independientes de la insulina, mientras que el hígado, el tejido adiposo los músculos son dependientes de insulina.

La diabetes sacarina ("diabetes") es un estado patológico en el que el páncreas no libera insulina a unos niveles capaces de controlar los niveles de glucosa y/o en el que las células musculares, grasas y hepáticas responden mal a unos niveles normales de insulina debido a una resistencia a la insulina. La diabetes sacarina se clasifica en dos tipos: de Tipo 1 y de Tipo 2. Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los casos diagnosticados de diabetes se atribuyen a la diabetes de Tipo 1, y aproximadamente entre el 90 % y el 95 % a la diabetes de tipo 2.

La diabetes de Tipo 1 es una diabetes que es dependiente de insulina y que habitualmente aparece por primera vez en personas jóvenes. En la diabetes de Tipo 1, las células de los islotes del páncreas dejan de producir insulina debido principalmente a una destrucción autoinmune, y el paciente debe autoinyectarse la hormona ausente.

La diabetes de Tipo 2 es una diabetes no dependiente de insulina que puede estar provocada por una combinación de resistencia a la insulina (o una disminución en la sensibilidad a la insulina) y, en las etapas tardías, una secreción muy insuficiente de insulina. Este es el tipo más habitual de diabetes en el mundo occidental. Cerca del 8 % de la población adulta de varios países en todo el mundo, incluyendo los Estados Unidos, tiene diabetes de Tipo 2, y

aproximadamente el 30 % de estos pacientes necesitaron usar insulina exógena en algún momento durante su vida debido a un agotamiento secundario del páncreas y al cese final de la producción de insulina.

La resistencia a la insulina (o una disminución en la sensibilidad a la insulina) también es prevalente en la población, especialmente en individuos con sobrepeso, en aquellos con riesgo de diabetes (es decir, pre-diabéticos, en los que los niveles sanguíneos de glucosa son mayores de lo normal pero no todavía lo suficientemente altos como para ser diagnosticados como diabéticos) y en individuos con diabetes de tipo 2, que producen insulina suficiente pero cuyos tejidos tienen una capacidad disminuida de responder adecuadamente a la acción de la insulina. Con objeto de compensar y superar la resistencia a la insulina, las células ß pancreáticas aumentan inicialmente su producción de insulina, de forma que los individuos resistentes a la insulina tienen unos mayores niveles de insulina en plasma. Sin embargo, después de un periodo de elevada demanda sobre estas células, las células comienzan a descompensarse y a agotarse, y la secreción de insulina se reduce en las etapas tardías de la diabetes. En el momento en el que un individuo es diagnosticado con diabetes de tipo 2, aproximadamente el 50 % de las células ß ha muerto debido al aumento en la demanda de producción de insulina.

La diabetes es la sexta causa de muerte en los Estados Unidos, y supuso más de 193.000 muertes en 1997. Sin embargo, esto está subestimado debido a que las complicaciones resultantes de la diabetes son una importante causa de morbilidad en la población. La diabetes está asociada con una considerable morbilidad y mortalidad en forma de enfermedad cardiovascular, apoplejía, enfermedades digestivas, infección, complicaciones metabólicas, trastornos oftálmicos, neuropatía, enfermedad e insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, úlceras y amputaciones, complicaciones orales y depresión. Por lo tanto, la diabetes contribuye sustancialmente a muchas muertes que finalmente son atribuidas a otras causas.

La principal causa de mortalidad por diabetes sacarina es la enfermedad micro y macrovascular a largo plazo. La enfermedad cardiovascular es responsable de hasta un 80 % de las muertes de pacientes diabéticos de tipo 2, y los diabéticos tienen un aumento de entre 2 y 4 veces en el riesgo de enfermedad arterial coronaria, igual al de los pacientes que han sobrevivido a una apoplejía o a un infarto de miocardio. En otras palabras, la enfermedad cardíaca, la hipertensión, los ataques al corazón y las apoplejías se producen entre 2 y 4 veces más frecuentemente en adultos diabéticos que en adultos no diabéticos. Este aumento en el riesgo de enfermedad arterial coronaria combinado con un aumento en la cardiomiopatía hipertensiva se manifiesta como un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Estas complicaciones vasculares conducen a neuropatías, a retinopatías y a enfermedad vascular periférica.

La retinopatía... [Seguir leyendo]

1. Uso de insulina para la preparación de un medicamento para su administración oral para (i) moderar profilácticamente la función de las células beta en un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana (ii) prevenir la muerte o la disfunción de las células beta en un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana;

(iii) proteger a largo plazo a un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en 10 etapa temprana frente al desarrollo de una diabetes sintomática; o (iv) retrasar la aparición de una diabetes sintomática o dependiente de insulina en un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana; comprendiendo el medicamento una dosis terapéuticamente eficaz de insulina y del agente de administración ácido 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino] butanoico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para facilitar la absorción de la insulina en el tracto gastrointestinal, en donde el medicamento se administra al paciente al acostarse o un poco antes y al menos una hora después de la última comida del día.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el paciente es un roedor, un perro, un gato, una oveja, un cerdo, una vaca,

un caballo o un ser humano. 20

3. El uso de la reivindicación 2, en el que el paciente es un ser humano.

4. El uso de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el medicamento se administra de forma crónica.

5. El uso de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que el medicamento se administra por la noche durante al menos dos semanas.

6. El uso de la reivindicación 2, que proporciona una disminución de los niveles de insulina matutinos o en ayunas de al menos aproximadamente el 20 %, o que consigue una reducción terapéuticamente eficaz en la glucosa sanguínea después de la administración oral a un paciente diabético humano, y que proporciona una proporción entre la concentración de insulina en la vena porta y en sangre periférica de desde aproximadamente 2, 5:1 hasta aproximadamente 6:1.

7. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho medicamento está en forma de un sólido. 35

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de insulina contenida en la forma de dosificación es de desde aproximadamente 50 Unidades hasta aproximadamente 600 Unidades (desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 23 mg) .

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de insulina no modificada es de desde aproximadamente 100 Unidades (3, 8 mg) hasta aproximadamente 400 Unidades (15, 3 mg) de insulina.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de insulina no modificada es de desde aproximadamente 150 Unidades (5, 75 mg) hasta aproximadamente 300 Unidades (11, 5 mg) . 45

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento comienza a administrar la insulina en la circulación portal (mediante la absorción a través de la mucosa del tracto gastrointestinal) para conseguir un nivel pico en aproximadamente 30 minutos o menos.

12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento es para el tratamiento de un paciente con una tolerancia alterada a la glucosa o una diabetes sacarina en etapa temprana, en el que la disminución en los niveles del péptido C se consigue en dicho paciente cuando dicho nivel del péptido C se mide aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina, y en el que dichos niveles de péptido C, cuando se miden, han disminuido en una media de aproximadamente el 24 %.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que los niveles plasmáticos de insulina están reducidos cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina, y en el que dichos niveles plasmáticos de insulina están reducidos en una media de aproximadamente el 33 % cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina.

14. El uso de las reivindicaciones 12 ó 13, en el que los niveles sanguíneos de glucosa están reducidos cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina, y en el que dichos niveles sanguíneos de glucosa están reducidos en una media de aproximadamente el 6 % cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina.

15. El uso de cualquiera de las reivindicacione.

12. 14, en el que dicha administración oral de insulina comprende una dosis de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 unidades de insulina.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que dicho agente de administración farmacéuticamente aceptable comprende aproximadamente 300 mg de ácido 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino] butanoico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El uso de cualquiera de las reivindicacione.

12. 15, en el que dicha insulina es una insulina no modificada.

18. Uso de insulina para la preparación de un medicamento para prolongar el efecto de una administración oral de una insulina no modificada en un paciente diabético o en un paciente que tiene una tolerancia alterada a la glucosa, comprendiendo el medicamento una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina no modificada y del agente de administración ácido 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino] butanoico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para facilitar la absorción de la insulina en el tracto gastrointestinal, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz proporciona un tmáx de insulina en un punto temporal entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 1, 5 horas después de dicha administración oral, en el que el medicamento se administra al paciente al acostarse o un poco antes y al menos una hora después de la última comida del día, y en donde se consigue una disminución en los niveles del péptido C en el paciente cuando dicho nivel del péptido C se mide aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina, o en donde los niveles plasmáticos de insulina están reducidos cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina, en donde dichos niveles de péptido C están reducidos en una media de aproximadamente el 24 % cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina, o en donde dichos niveles plasmáticos de insulina están reducidos en una media de aproximadamente el 33 % cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina.

19. Uso de insulina para la preparación de un medicamento para prolongar el efecto de una administración de insulina oral durante un periodo de tiempo más largo que el período de tiempo durante el que puede medirse la insulina en el torrente sanguíneo de un paciente con diabetes o con una tolerancia alterada a la glucosa, comprendiendo el medicamento una dosis terapéuticamente eficaz de insulina y del agente de administración ácido 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino] butanoico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para facilitar la absorción de la insulina en el tracto gastrointestinal, en donde el medicamento se administra al acostarse o un poco antes y al menos un hora después de la última comida del día, y en donde:

(i) el nivel sanguíneo de glucosa del paciente, cuando se mide aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral, no se ha modificado; o

(ii) la producción endógena de insulina del paciente ha disminuido cuando se mide aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral, según evidencian unos niveles reducidos de péptido C; o

(iii) los niveles plasmáticos de insulina del paciente han disminuido cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral; o

(iv) cualquier combinación de (i) - (iii) anteriores, en la que dichos niveles de péptido C están reducidos en una media de aproximadamente el 24 % cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina, o en la que dichos niveles plasmáticos de insulina están reducidos en una media de aproximadamente el 33 % cuando se miden aproximadamente 8 horas después de dicha administración oral de insulina.

20. El uso de cualquiera de las reivindicacione.

18. 19, en el que dicha administración oral de insulina comprende una dosis de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 unidades de insulina.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho agente de administración farmacéuticamente aceptable comprende ácido 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino] butanoico sódico.

22. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho agente de administración farmacéuticamente aceptable comprende aproximadamente 300 mg de ácido 4-