Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.

Compuesto de la siguiente formula:**Fórmula**

y sales del mismo.

Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos La presente invención se refiere a compuestos para suministrar agentes activos, tales como agentes biológica o químicamente activos, a una diana. Estos compuestos son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para la administración por vía oral, intracolónica, pulmonar y por otras vías de administración a animales. También se dan a conocer métodos para la preparación y la administración de tales composiciones.

Con frecuencia los medios convencionales para suministrar agentes activos están muy limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Normalmente, estas barreras están impuestas por el entorno a través del cual se produce el suministro, el entorno de la diana para el suministro y/o la propia diana. Los agentes biológica y químicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras.

En el suministro a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos, el organismo impone barreras. Ejemplos de barreras físicas son la piel, bicapas lipídicas y membranas de diversos órganos que son relativamente impermeables a determinados agentes activos pero que deben atravesarse antes de alcanzar una diana, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones de pH en el tracto gastrointestinal (GI) y enzimas degradantes.

Estas barreras son de particular importancia en el diseño de sistemas de suministro orales. El suministro oral de muchos agentes biológica o químicamente activos sería la vía de elección para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los numerosos agentes que normalmente no son susceptibles de administración oral están los péptidos biológica o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos y, en particular, mucopolisacáridos incluyendo, pero sin limitarse a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes pueden volverse rápidamente ineficaces o destruirse en el tracto gastrointestinal mediante hidrólisis ácida, enzimas y similares. Además, el tamaño y la estructura de los fármacos macromoleculares pueden impedir la absorción.

Métodos iniciales para administrar por vía oral agentes farmacológicos vulnerables se han basado en la coadministración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como oleil éter de polioxietileno y éter de n-hexadecilpolietileno) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes del intestino, así como la coadministración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreática, fluorofosfato de diisopropilo (OFF) y Trasylol) para inhibir la degradación enzimática. También se han descrito liposomas como sistemas de suministro de fármacos para la insulina y la heparina. Sin embargo, se excluye el uso de espectro amplio de tales sistemas de suministro de fármacos debido a que: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no están disponibles cargas de bajo peso molecular adecuadas, es decir agentes activos; (3) los sistemas muestran mala estabilidad y vida útil de almacenamiento inadecuada; (4) los sistemas son diffciles de fabricar; (5) los sistemas no logran proteger el agente activo (carga) ; (6) los sistemas alteran de manera adversa el agente activo; o (7) los sistemas no logran permitir o fomentar la absorción del agente activo.

Se han usado microesferas proteinoides para suministrar agentes farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.401.516; 5.443.841 Y Re. 35.862. Además, se han usado determinados aminoácidos modificados para suministrar agentes farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.629.020; 5.643.957; 5.766.633; 5.776.888 Y 5.866.536.

Más recientemente, se ha conjugado un polímero a un aminoácido modificado o un derivado del mismo mediante un grupo de unión para proporcionar agentes de suministro poliméricos. El polímero modificado puede ser cualquier polímero, pero los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG) y derivados del mismo. Véase, por ejemplo, la publicación de patente internacional n.o WO 00/40203.

El documento WO 00/50386 da a conocer compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.

El problema subyacente a la presente invención es proporcionar sistemas de suministro sencillos, económicos, que se preparen fácilmente y que puedan suministrar una amplia gama de agentes activos mediante diversas vías.

El problema se soluciona mediante un compuesto de la siguiente fórmula:

OH o el

Compuesto 16

y sales del mismo.

En otra realización la invención se refiere a una composición que comprende:

(A) un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en: BIBN-4096BS, hormonas del crecimiento, hormonas del crecimiento humanas, hormonas del crecimiento humanas recombinantes (GHhr) , hormonas del crecimiento bovinas, hormonas del crecimiento porcinas, hormonas liberadoras de la hormona del crecimiento, factor liberador de la hormona del crecimiento, interferones, interferón n, interferón 13, interferón y, interleucina-1, interleucina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recomblnante humana, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) , IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultrabajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana; eritropoyetina (EPO) , factor natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de la hormona leutinizante, hormona estimuladora del folfculo, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastlm, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolfn sódico, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO) , hormona paratiroidea (PTH) , fragmentos de PTH, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de los mismos un agente activo; y

(B) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos 15 y 16:

N~Nl ~ ~O

Sr

Compuesto 15

OH o el

el Compuesto 16 y sales de los mismos. Otras realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes. Los compuestos y las composiciones de la presente invención facilitan el suministro de agentes activos. También pueden usarse mezclas de estos compuestos de agente de suministro para facilitar el suministro de agentes activos. La invención también proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de agente de suministro de las fórmulas anteriores, y al menos un agente activo. Estas composiciones suministran agentes activos a sistemas biológicos seleccionados con una biodisponibilidad aumentada o mejorada del agente activo en comparación con la administración del agente activo sin el compuesto de agente de suministro.

También se proporcionan formas unitarias de dosificación que comprenden las composiciones. La unidad de dosificación puede estar en forma de un líquido o de un sólido, tal como un comprimido, cápsula o partícula, incluyendo un polvo o sobre.

Otra realización es un uso médico para administrar un agente activo a un animal que necesita el agente activo, administrando una composición que comprende al menos uno de los compuestos de agente de suministro de la fórmula anterior y el agente activo a un animal. Las vías de administración preferidas incluyen las vías oral, intracolónica y pulmonar.

Aún otra realización es un uso médico para tratar una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado en un animal administrando la composición de la presente invención.

Aún otra realización es un método de preparación de una composición de la presente invención mezclando al menos un compuesto de agente de suministro de la fórmula anterior, y al menos un agente activo.

Descripción detallada de la invención Compuestos de agente de suministro Los términos "alquilo" y "alquenilo" tal como se usan en el presente documento incluyen sustituyentes alquilo y alquenilo lineales y ramificados, respectivamente.

Los compuestos de agente de suministro pueden estar en forma... [Seguir leyendo]

1 . Compuesto de la siguiente fórmula:

OH O

el

Compuesto 16

y sales del mismo.

5 2. Composición que comprende:

(A) un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en: BIBN-4096BS, hormonas del

crecimiento, hormonas del crecimiento humanas, hormonas del crecimiento humanas recombinantes

(GHhr) , hormonas del crecimiento bovinas, hormonas del crecimiento porcinas, hormonas liberadoras de la

hormona del crecimiento, factor liberador de la hormona del crecimiento, interferones, interferón a,

10 interferón ~, interferón y, interleucina-1, interleucina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina

humana, insulina recombinante humana, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) , IGF-1, heparina,

heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular,

heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultrabajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de

salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana; eritropoyetina (EPO) , factor natriurético auricular,

15 antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina,

hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de la hormona leutinizante, hormona

estimuladora del folfculo, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas, ciclosporina,

vasopresina, cromolín sódico, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina

(DFO) , hormona paratiroidea (PTH) , fragmentos de PTH, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos,

20 vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos

compuestos; y cualquier combinación de los mismos un agente activo; y

(B) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos 15 y 16:

OH O

N~Nl

~ ~o

Sr Compuesto 15

OH O

N~Nl

~ ~O

el

Compuesto 16 y sales de los mismos.

3. Composición según la reivindicación 2, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina, BIBN-4096BS, calcitonina, hormona paratiroidea, eritropoyetina, hormonas del crecimiento o combinaciones de los mismos.

4. Composición según la reivindicación 2, en la que el agente biológicamente activo comprende BIBN4096B8.

5. Composición según la reivindicación 2, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina.

6. Forma unitaria de dosificación que comprende:

(A) la composición según la reivindicación 2; y

(B) (a) un excipiente,

(b) un diluyente,

(c) un disgregante,

(d) un lubricante,

(e) un plastificante,

(f) un colorante,

(g) un vehículo de dosificación, o

(h) cualquier combinación de los mismos.

7. Forma unitaria de dosificación según la reivindicación 6, comprende insulina, BIBN-4096B8, calcitonina, hormona crecimiento humanas o combinaciones de los mismos.

en la que el agente biológicamente activo paratiroidea, eritropoyetina, hormonas del

8. Forma unitaria de dosificación según la reivindicación 6, en la que el agente activo comprende BIBN4096B8 recombinante.

9. Forma unitaria de dosificación según la reivindicación 6, en la que el agente activo comprende insulina.

10. Forma unitaria de dosificación según la reivindicación 6, en la que la forma unitaria de dosificación comprende un vehículo de dosificación que comprende un comprimido, una cápsula, un polvo o un liquido.

11. Forma unitaria de dosificación según la reivindicación 6, en la que el vehículo de dosificación es Ifquido seleccionado del grupo que consiste en agua, 1, 2-propanodiol, etanol y cualquier combinación.

12. Composición según la reivindicación 2, para su uso en la administración por vía oral de un agente biológicamente activo a un animal que necesita el agente.

13. Método para preparar una composición que comprende mezclar:

(A) al menos un agente activo;

(B) el compuesto según la reivindicación 1; Y

(C) opCionalmente, un vehículo de dosificación.