Sistema de administración de retención gástrica y liberación controlada.

Composición farmacéutica de dos capas, que comprende:

(i) una capa que comprende un agente biológicamente activo,

un compuesto de agente de administración, un polímero de control de la liberación; y

(ii) una segunda capa que comprende un polímero hinchable;

en la que el polímero hinchable tiene un peso molecular de al menos 50.000 g/mol (50.000 Dalton),

en la que el compuesto de agente de administración es ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que el agente activo es heparina.

Sistema de administración de retención gástrica y liberación controlada

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un sistema de administración de retención gástrica y/o liberación controlada que incluye un compuesto de agente de administración. 5

Antecedentes de la invención Los medios convencionales para administrar fármacos están a menudo gravemente limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Normalmente, estas barreras las impone el entorno a través del cual se produce la administración, el entorno de la diana para la administración y/o la propia diana. Los ejemplos de barreras físicas incluyen la piel, bicapas lipídicas y diversas membranas de órganos que son relativamente impermeables a 10 determinados fármacos pero que deben atravesarse antes de alcanzar una diana, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones de pH en el tracto gastrointestinal (GI) y enzimas de degradación. Estas barreras son de particular importancia en el diseño de sistemas de administración oral. La administración oral de muchos fármacos requiere a menudo que se administren mayores cantidades de fármaco que si el fármaco se administrase por una vía diferente. 15

Además de estas barreras físicas, hay barreras con respecto al sitio de absorción del agente activo. Determinados agentes no sólo se absorben en el estómago o en el intestino delgado y el paso de partículas a través de esta zona se completa generalmente en el plazo de tres a cinco horas, independientemente del tamaño de partícula, la forma de dosificación (por ejemplo, líquida, microencapsulada) o la presencia de alimento. Este tiempo de tránsito puede proporcionar una ventana de oportunidad que es demasiado corta como para facilitar la absorción de cantidades 20 terapéuticas de agente activo. Tales agentes requieren la administración de dosis frecuentes, una inconveniencia y un gasto para pacientes y médicos, y que a menudo da como resultado un no cumplimiento por parte del paciente y el fracaso de la terapia.

Las formas de dosificación de liberación controlada proporcionan normalmente una liberación prolongada de agentes activos y una tasa de administración constante de agentes activos. Sin embargo, a menudo es preferible 25 administrar el agente activo a un sitio o sitios seleccionados como diana, tales como el estómago, duodeno o intestino delgado.

Las patentes previas y las solicitudes publicadas describen varias formulaciones que se retienen en el estómago durante periodos de tiempo prolongados. Véanse, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 6.797.283, la patente estadounidense n.º 4.851.232, la patente estadounidense n.º 4.871.548, la patente estadounidense n.º 4.767.627, la 30 patente estadounidense n.º 5.443.843, la patente estadounidense n.º 5.007.790, la patente estadounidense n.º 5.582.837, la solicitud internacional publicada n.º WO 99/07342, la patente estadounidense n.º 4.290.426, la patente estadounidense n.º 5.256.440, la patente estadounidense n.º 4.839.177, la patente estadounidense n.º 5.780.057, el documento U.S. 5.534.263 y las patentes estadounidenses n.os 3.845.770, 3.995.631, 4.034.756, 4.111.202, 4.320.755, 4.327.725, 4.449.983, 4.765.989, 4.892.778, 4.940.465, 4.915.949 y 5.126.142. 35

El documento WO 00/48589 se refiere a formas de dosificación oral sólidas que comprenden heparina en combinación con un portador; el documento WO 2004/080401 se refiere a terapias con insulina por vía oral; el documento EP 1424069 describe formas de dosificación de fármaco que se retienen en el estómago y administran gradualmente fármacos poco solubles o materia particulada insoluble a lo largo de un periodo de tiempo de varias horas; el documento US 2004/0001887 se refiere a composiciones bioadhesivas, bioerosionables para la liberación 40 controlada y extendida de agentes activos; el documento US 2003/0152622 se refiere a formas de dosificación oral de liberación controlada de diuréticos; el documento WO 03/035041 describe formas de dosificación oral de retención gástrica con liberación de fármaco restringida en el tracto gastrointestinal inferior. Lee, J.W. et al. "Bioadhesive-based dosage forms: The next generation". Journal of Pharmaceutical Sciences. 89, 7 (2000) : 850-866, describen formas de dosificación a base de bioadhesivo. El documento US 2004/0180088 se refiere a un sistema de 45 administración de fármaco controlado de retención gástrica que tiene un patrón de liberación bifásico. Makeni Chemicals Ltd. Technical Data Sheet of Kollidon® 90F (2004) , da a conocer polivinilpirrolidona como aglutinante en gránulos y comprimidos. Bühler, V. "Kollidon®: Polyvinilpyrrolidone for the pharmaceutical industr y ". BASF 4ª ed. (1998) : 36, da a conocer el peso molecular de Kollidon®. Chawla, G., et al. "Gastroretention: A means to address regional variability in intestinal drug absorption". Pharmaceutical Technology, julio de 2003: 50-68, describen 50 sistemas de administración de fármaco de gastrorretención para mejorar la biodisponibilidad de fármacos que presentan absorción específica de sitio.

Sigue habiendo una necesidad de formulaciones farmacéuticas orales de agentes activos que proporcionen administración prolongada y controlada en zonas del tracto gastrointestinal, particularmente para agentes que necesitan retenerse en el estómago y/o que normalmente no están biodisponibles por vía oral. 55

Sumario de la invención El problema de la presente invención se soluciona basándose en las reivindicaciones 1 a 14. La presente invención proporciona una composición farmacéutica de dos capas que comprende una capa que comprende un agente biológicamente activo, un compuesto de agente de administración, un polímero de control de la liberación, y una segunda capa que comprende un polímero hinchable. El agente activo que se incorpora en composiciones 5 farmacéuticas de la presente invención es heparina, y el compuesto de agente de administración es ácido N- (8-[2-hidroxibenzoil]-amino) caprílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas que contienen un polímero hinchable se retienen en el estómago durante un periodo de tiempo prolongado, administrando de ese modo más agentes activos a través del estómago que una composición similar sin el polímero hinchable o microadhesivo. Debido a que los agentes activos en presencia de un compuesto de agente 10 de administración generalmente se absorben mejor en el estómago que en otras zonas del tracto gastrointestinal, la retención de la composición farmacéutica en el estómago da como resultado una absorción y biodisponibilidad mejoradas del agente activo.

Preferiblemente, la formulación farmacéutica se administra por vía oral. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas orales de la presente invención pueden administrarse una vez al día, una vez a la semana o una vez 15 al mes. En otras realizaciones, las formulaciones pueden administrarse más frecuentemente, por ejemplo dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.

Una realización de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica oral que es una formulación de dos capas, tal como un comprimido o comprimido oblongo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo, y al menos un agente de administración. Una capa contiene el agente activo, el agente de 20 administración y un polímero de control de la liberación (por ejemplo, un poli (óxido de etileno) , que tiene preferiblemente un peso molecular de aproximadamente 200.000) . La segunda capa contiene un polímero hinchable (por ejemplo, poli (óxido de etileno) que tiene preferiblemente un peso molecular de aproximadamente 7.000.000) . En diversas realizaciones, esta formulación proporciona, tras su ingestión por un ser humano, uno o más de lo siguiente: 25

(a) una absorción del agente activo que comienza en de aproximadamente 15 a 30 minutos desde la administración que dura al menos aproximadamente 1, 5 horas, aproximadamente 3, 0 horas o aproximadamente 6, 0 horas tras la administración;

(b) una forma de dosificación que aumenta aproximadamente de tamaño en al menos de aproximadamente el 10 al 15%, aproximadamente duplica su tamaño, mientras se encuentra en el estómago en el plazo de 30 minutos desde 30 la administración;

(c) proporciona un perfil de liberación sostenida de agente activo durante la mayoría de la duración mientras la dosificación permanece en el estómago; o (d) permanece en el estómago durante al menos 4 horas, 6 horas o 12 horas y/o hasta 24 horas, preferiblemente mientras permanece sustancialmente intacta. 35

1. Composición farmacéutica de dos capas, que comprende:

(i) una capa que comprende un agente biológicamente activo, un compuesto de agente de administración, un polímero de control de la liberación; y (ii) una segunda capa que comprende un polímero hinchable; 5

en la que el polímero hinchable tiene un peso molecular de al menos 50.000 g/mol (50.000 Dalton) , en la que el compuesto de agente de administración es ácido N- (8-[2-hidroxibenzoil]-amino) caprílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que el agente activo es heparina.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero hinchable se selecciona de un poli (ácido acrílico) reticulado, un poli (óxido de alquileno) , un poli (alcohol vinílico) , una polivinilpirrolidona, un 10 hidrogel de poliuretano, un polímero de anhídrido maleico, un polímero de celulosa, un polisacárido, un almidón y un polímero a base de almidón.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero hinchable es un poli (óxido de alquileno) .

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el poli (óxido de alquileno) es un polímero 15 que contiene al menos uno de óxido de etileno u óxido de propileno como unidad monomérica.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero hinchable es un poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular superior a 500.000 g/mol (500.000 Dalton) .

6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero hinchable es un poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio de 7.000.000 g/mol (7.000.000 20 Dalton) .

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero de control de la liberación se selecciona de un poli (óxido de etileno) , un poli (ácido acrílico) , un poliacrilato, un poli (alcohol vinílico) , un alginato, un quitosano, una polivinilpirrolidona, un polímero de celulosa y un polisacárido.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero de control de la liberación es un 25 poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular de 300.000 g/mol (300.000 Dalton) .

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero de control de la liberación es un poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular de 200.000 g/mol (200.000 Dalton) .

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero de control de la liberación es un poli (ácido acrílico) o un poliacrilato. 30

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la absorción del agente activo comienza de 15 a 30 minutos a partir de la administración y dura hasta 6, 0 horas tras la administración oral a un mamífero.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición aumenta de tamaño en al menos e.

10. 15% mientras está en el estómago en el plazo de aproximadamente 30 minutos desde la 35 administración oral a un mamífero.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente de administración es la sal de monosodio del ácido N- (8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico.

14. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica es un comprimido oblongo o un comprimido. 40