Formulaciones farmacéuticas de sales de galio.

Una composición farmacéutica que comprende (a) una sal de galio farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un agente de administración seleccionado entre los siguientes compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables:

2-HO-Ar-C(O)-NR8-R7-COOH

en la que

Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1- C4;

R7 es alquilo C4-C20 o alquenilo C4-C20;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

Formulaciones farmacéuticas de sales de galio 5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen una sal de galio farmacéuticamente aceptable (tal como nitrato de galio), un agente de administración, y opcionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos y/o agentes quimioterapéuticos adyuvantes.

Antecedentes de la invención

Los medios convencionales para la administración de fármacos con frecuencia están muy limitados por barreras biológicas, químicas, y físicas. Normalmente, estas barreras vienen impuestas por el entorno a través del cual se

produce la administración, el entorno de la diana para la administración, y/o la propia diana. Ejemplos de barreras físicas incluyen la piel, las bicapas lipídicas y diversas membranas de órganos que son relativamente impermeables a ciertos fármacos pero que han de atravesarse antes de alcanzar la diana, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no están limitadas a, variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (Gl) y enzimas de degradación.

Estas barreras tienen una importancia particular en el diseño de sistemas de administración por vía oral. La administración por vía oral de muchos fármacos sería la vía elegida para su administración si no fuera por las barreras biológicas, químicas, y físicas que impiden, restringen o reducen el paso de los fármacos. Entre los numerosos agentes de esta categoría se encuentran las sales de galio.

La patente de Estados Unidos N° 4.529.593 desvela un método para prevenir o tratar un trastorno asociado a la pérdida acelerada de calcio procedente del hueso en un ser humano mediante la administración al sujeto de un compuesto de galio farmacéuticamente aceptable, tal como nitrato de galio.

La patente de Estados Unidos N° 4.74.277 desvela un método para incrementar el crecimiento óseo, reducir la solubilidad de la hidroxiapatita, incrementar el tamaño y/o la perfección de los cristales de hidroxiapatita en el hueso, y/o incrementar la resistencia a la tracción del hueso mediante la administración a un sujeto de un compuesto de galio farmacéuticamente aceptable, tal como nitrato de galio.

El nitrato de galio actualmente se comercializa como Ganite, una inyección intravenosa, para el tratamiento de hipercalcemia claramente sintomática asociada al cáncer que no haya respondido a una hidratación adecuada. El nitrato de galio no se encuentra disponible actualmente como formulación oral debido a su mala biodisponibilidad oral. De acuerdo con el etiquetado aprobado por la FDA para la Ganite, el nitrato de galio ejerce un efecto hipocalcémico inhibiendo la resorción de calcio del hueso, posiblemente reduciendo el aumento de la renovación

ósea. Bernstein, y col. (Metal-Based Drugs 2, 7, 33-47) describe la química y la farmacocinética del maltolato de galio como compuesto con una elevada biodisponibilidad oral de galio.

Además, de acuerdo con el etiquetado aprobado por la FDA para la Ganite, la hipercalcemia es un problema habitual en pacientes hospitalizados con neoplasia maligna. Puede afectar al 1-2 % de los pacientes con cáncer.

Los diferentes tipos de neoplasia maligna parecen variar en su propensión a provocar hipercalcemia. Se ha observado una mayor incidencia de hipercalcemia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, mieloma múltiple, cáncer de riñón, y cáncer de cabeza y cuello. La hipercalcemia de neoplasia maligna parece ser el resultado de un desequilibrio entre la resorción neta de hueso y la excreción de calcio en orina. Los pacientes con metástasis ósea osteolítica extensa con frecuencia desarrollan hipercalcemia. Este tipo de

hipercalcemia es frecuente con el cáncer de mama primario. Se ha informado de que alguno de estos pacientes presenta una mayor resorción de calcio tubular renal. Se ha informado de que las células de cáncer de mama producen varios posibles factores de resorción ósea que estimulan la actividad de los osteoclastos locales. La hipercalcemia humoral es habitual con tumores sólidos de pulmón, cabeza y cuello, riñón, y ovarios. Los factores sistémicos (por ejemplo, PTH-rP) producidos por el tumor o las células hospedadoras se han relacionado con los

flujos alterados de calcio entre el fluido extracelular, el riñón, y el esqueleto. Aproximadamente el 3 % de los pacientes con mieloma desarrolla hipercalcemia asociada a lesiones osteolíticas extensas y al deterioro de la filtración glomerular. Se ha informado de que las células de mieloma producen factores locales que estimulan los osteoclastos adyacentes. La hipercalcemia puede producir un abanico de signos y síntomas que incluyen: anorexia, letargía, fatiga, náuseas, vómitos, estreñimiento, poliuria, deshidratación, insuficiencia renal, estado mental alterado,

coma, anomalías en el ECG y paro cardiaco.

Se ha propuesto la teoría de que un tipo de hipercalcemia, la "hipercalcemia no mediada por PTH", es el resultado de un aumento en la actividad de los osteoclastos. Aunque los trastornos malignos son una causa habitual de este 5 tipo de hipercalcemia, también se puede deber a otras causas. Los trastornos granulomatosos con niveles elevados de calcitriol se pueden encontrar en pacientes con sarcoidosis, beriliosis, tuberculosis, lepra, coccidioidomicosis e histoplasmosis. Los trastornos iatrogénicos de niveles de calcio pueden incrementar después de la ingestión de muchos medicamentos (por ejemplo, diuréticos de tiazida, carbonato de calcio, hipervitaminosis D, hipervitaminosis A, litio, síndrome de leche alcalina y toxicidad por teofilina). Situaciones de fallo renal crónico, situaciones después 1 de trasplante y hemodiálisis también pueden provocar hipercalcemia.

La hipercalcemia también puede ser el resultado de hiperparatiroidismo primario. El calcio en plasma se mantiene dentro del intervalo de referencia mediante una interacción compleja de 3 hormonas principales, la hormona paratiroidea (PTH), 1,25-dihidroxivitamina D (es decir, calcitriol), y calcitonina. Estas 3 hormonas actúan 15 principalmente sobre el hueso, riñón, e intestino delgado para mantener niveles apropiados de calcio. En la mayoría de casos de hiperparatiroidismo primario, el aumento de calcio está provocado por un incremento en la absorción de calcio intestinal. Esto está mediado por la síntesis de calcitriol inducida por PTH que potencia la absorción de calcio. El incremento en el calcio sérico produce un aumento en la filtración de calcio en el riñón. Debido a la absorción de calcio mediada por PTH en el túbulo distal, se excreta menos calcio del que cabría esperar. En general, en la 2 hipercalcemia mediada por PTH, los huesos no desempeñan un papel activo debido a que la mayoría de la actividad de los osteoclastos mediada por PTH que descompone el hueso se compensa mediante deposición ósea inducida por hipercalcemia.

Un objetivo del tratamiento es estabilizar y reducir el nivel de calcio, incrementar la excreción de calcio en orina, 25 inhibir la actividad de los osteoclastos en el hueso, y tratar las causas subyacentes, cuando sea posible.

Existe la necesidad de sistemas de administración oral mejorados para sales de galio que proporcionen una biodisponibilidad suficiente para tratar la hipercalcemia.

Sumario de la invención

La presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una sal de galio farmacéuticamente aceptable, preferentemente nitrato de galio, y al menos un agente de administración como se define en las reivindicaciones adjuntas. El agente de administración facilita la administración e incrementa la biodisponibilidad de 35 la sal de galio. Una sal de galio preferida es el nitrato de galio nonahidratado (Ga(N3)3'9H2). Preferentemente, la formulación farmacéutica se administra por vía oral. Las formulaciones farmacéuticas orales de la presente invención preferentemente requieren una única administración al día. También se contempla que se encuentren dentro del alcance de la presente invención más administraciones frecuentes con o sin fluidos o diuréticos del asa.

Una realización preferida de la presente invención es una formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de una sal de galio farmacéuticamente aceptable, preferentemente nitrato de galio, y al menos un agente de administración como se define en las reivindicaciones adjuntas. Debido a que el efecto anti-calcio de las sales de galio está relacionado con el tiempo (es decir, una exposición prolongada a concentraciones más bajas produce una mayor inhibición de la resorción ósea que un tratamiento corto con dosis elevadas), las formulaciones orales de 45 liberación sostenida de... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende (a) una sal de galio farmacéuticamente aceptable y (b)

al menos un agente de administración seleccionado entre los siguientes compuestos de fórmula (1) y sus sales 5 farmacéuticamente aceptables:

2-H-Ar-C()-NR8-R7-CH Fórmula (1)

en la que

Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-

C4;

R7 es alquilo C4-C2 o alquenilo C4-C2;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la sal de galio es un nitrato, maltolato,

citrato, haluro, carbonato, acetato, tartrato, oxalato, óxido u óxido hidratado.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la sal de galio es nitrato de galio.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en la que la sal de galio es nitrato de galio

nonahidratado.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la sal de galio es un complejo de galio.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 en la que el complejo de galio es un complejo de

una 3-hidroxi-4-pirona.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 en la que el complejo de galio es un complejo de maltol.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el agente de administración es ácido N- (8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en la que el agente de administración es una sal 35 de sodio del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico.

1. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el agente de administración es el ácido N-(1-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el agente de administración es una sal

sódica del ácido N-(1-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico.

12. Una composición farmacéutica que comprende (a) una sal de galio farmacéuticamente aceptable,

(b) un agente de administración, en el que el agente de administración es el ácido 4-[(4-cloro-2-

hidroxibenzoil)amino]butanoico; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el agente de administración es una sal sódica del ácido 4-[(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]butanoico.

14. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la formulación farmacéutica proporciona una liberación sostenida de la sal de galio.

15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la formulación 55 farmacéutica, tras su ingestión oral por un ser humano, proporciona concentraciones plasmáticas de galio de ,1

aproximadamente a 5 pg/ml aproximadamente.

16. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la composición farmacéutica, tras su ingestión oral por un ser humano, proporciona una o más de las siguientes características:

(a) concentraciones plasmáticas de galio de ,1 aproximadamente a 5 pg/ml aproximadamente o de ,9 aproximadamente a 2, pg/ml aproximadamente,

(b) niveles plasmáticos promedio de galio en estado estacionario entre 1 aproximadamente y 25 ng/ml aproximadamente, o

(c) una reducción en el calcio sérico (corregido para la albúmina) de al menos 2, mg/dl en un ser humano con

hipercalcemia (tal como hipercalcemia asociada a cáncer).

17. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento o prevención de la hipercalcemia en un mamífero que lo necesite.

18. Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de al menos un agente de administración, al menos una sal de galio farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables, en el que se selecciona al menos un agente de administración entre los siguientes compuestos de fórmula (1), y sus sales farmacéuticamente aceptables:

2-H-Ar-C()-NR8-R7-CH Fórmula (1)

en la que

Ares fenilo, opcionalmente sustituido con OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi Ci-C4 o haloalcoxi Cr 2 C4;

R7 es alquilo C4-C2o o alquenilo C4-C2o;

R8 es hidrógeno, alquilo CrC, alquenilo C2-C4, alcoxi C-i-C4, o haloalcoxi CrC4.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que la sal de galio es un nitrato, maltolato,

citrato, haluro, carbonato, acetato, tartrato, oxalato, óxido u óxido hidratado.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en la que la sal de galio es nitrato de galio.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la que la sal de galio es nitrato de galio 3 nonahidratado.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en la que la sal de galio es un complejo de galio.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22 en la que el complejo de galio es un complejo de 35 una 3-hidroxi-4-pirona.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23 en la que el complejo de galio es un complejo de maltol.