Agentes de administración de dialquil éter.

Composición farmacéutica que comprende:

(A) un agente biológicamente activo;

y

(B) al menos un compuesto de agente de administración que tiene la fórmula Fórmula I**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es un grupo alquileno C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;

B es un grupo alquileno C1-C2 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;

R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente H, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, haloalcoxilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, carbonato, ureido, -CX3 o -CN, opcionalmente interrumpidos por un grupo O, N, S o -C(O)-, en los que A y R1 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo, en los que

R8 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2;

R9, R10, R11, y R12 son independientemente H o alquilo C1-C10; y

X es un halógeno,

en la que el término "sustituido" se refiere a sustitución con uno cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: halógeno, hidróxido y alcoxilo C1-C4.

Agentes de administración de dialquil éter

La presente invención proporciona compuestos de agentes de administración de dialquil éter y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones que contienen compuestos de agentes de administración de dialquil éter y uno o más agentes activos.

Los medios convencionales para administrar agentes activos están con frecuencia gravemente limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Normalmente, estas barreras las impone el entorno a través del cual se produce la administración, el entorno de la diana para la administración y/o la propia diana. Los agentes biológica y químicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras.

En la administración a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos, el organismo impone barreras. Ejemplos de barreras físicas son la piel, bicapas lipídicas y diversas membranas de órganos que son relativamente impermeables a determinados agentes activos pero que deben atravesarse antes de alcanzar una diana, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (GI) y enzimas de degradación.

Estas barreras son de particular importancia en el diseño de sistemas de administración oral. La administración oral de muchos agentes biológica o químicamente activos sería la vía de elección para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los numerosos agentes que normalmente no son susceptibles de administración oral están péptidos biológica o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos, y en particular mucopolisacáridos incluyendo, pero sin limitarse a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes pueden volverse rápidamente ineficaces o destruirse en el tracto gastrointestinal por hidrólisis ácida, enzimas, y similares. Además, el tamaño y la estructura de fármacos macromoleculares pueden imposibilitar la absorción.

Métodos anteriores para administrar por vía oral agentes farmacológicos vulnerables se han basado en la coadministración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como oleil éter de polioxietileno y n-hexadecil éter de polietileno) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la coadministración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, fluorofosfato de diisopropilo (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. También se han descrito liposomas como sistemas de administración de fármacos para insulina y heparina. Sin embargo, se descarta el uso de amplio espectro de tales sistemas de administración de fármacos porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no se dispone de cargas de bajo peso molecular adecuadas, es decir agentes activos; (3) los sistemas muestran escasa estabilidad y vida útil de almacenamiento inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no logran proteger al agente activo (carga) ; (6) los sistemas alteran de manera adversa el agente activo; o (7) los sistemas no logran permitir o fomentar la absorción del agente activo.

Se han usado microesferas de proteinoides para administrar productos farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5401.516; 5.443.841 y Re. 35.862. Además, se han usado determinados aminoácidos modificados para administrar productos farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.629.020; 5.643.957; 5.766.633; 5.776.888 y 5.866.536.

Se ha conjugado un polímero con un aminoácido modificado o un derivado del mismo mediante un grupo de unión para proporcionar agentes de administración poliméricos. El polímero modificado puede ser cualquier polímero, pero los polímeros preferidos incluyen, aunque no se limitan a, polietilenglicol (PEG) y derivados del mismo. Véase, por ejemplo, la publicación de patente internacional n.º WO 00/40203.

Las publicaciones de patente internacional n. os WO 01/32130 y WO 01/32596 dan a conocer compuestos particulares de ácido fenil-aminacarboxílico y compuestos de ácido fenoxicarboxílico para administrar agentes activos. La publicación internacional n.º WO 00/50386 también da a conocer agentes de administración de amina.

La solicitud internacional n.º PCT/US02/36552, presentada el 13 de noviembre de 2002, publicada como solicitud internacional n.º WO 03/045306, da a conocer compuestos de fenoxi-amina y composiciones para administrar agentes activos.

El documento WO-A-2007102771 da a conocer derivados de fenetanolamina como agonistas de receptor beta-2adrenérgico para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como SDRA, enfisema pulmonar, bronquitis, bronquiectasia, EPOC, asma y rinitis.

El documento WO-A-2006135316 da a conocer compuestos de oxabispidina que son útiles en la profilaxis y en el tratamiento de arritmias, en particular arritmias auriculares y ventriculares.

El documento WO-A-2005061457 da a conocer piperidinas sustituidas que son adecuadas en particular como inhibidores de renina y son altamente potentes.

La preparación de compuestos de indolinona que contienen resto azol como inhibidores de VEGF se da a conocer por Samizu, Kiyohiro et al., base de datos CAplus [en línea] servicio de Chemical Abstracts, Columbus, Ohio, EE.UU.; recuperado de la base de datos de STN con n.º de registro 2005:1146291 y en el documento JP-A-2005 298437 (Astellas Pharma Inc) , 27 de octubre de 2005.

Se dan a conocer ácidos benciloxacéticos sustituidos por Viout, Andre et al., base de datos de CAplus [en línea] servicio de Chemical Abstracts, Columbus, Ohio, EE.UU.; recuperado de la base de datos de STN con n.º de registro 1955:1184.

Se dan a conocer derivados o sales de alquil éter para antagonistas de calcio por Ono, Satoshi et al., base de datos de CAplus [en línea] servicio de Chemical Abstracts, Columbus, Ohio, EE.UU.; recuperado de la base de datos de STN con n.º de registro 1999:404925 y en el documento WO-A-99/31056 (Toyama Chemical Co. LTD [JP]; Ono Satoshi [JP]; Yamamoto Hirohiko [JP]) , 24 de junio de 1999.

El documento US-A-5866536 da a conocer compuestos transportadores, composiciones y formas unitarias de dosificación para los mismos que son útiles en la administración de agentes activos. El agente activo puede ser un péptido, mucopolisacárido, hidrato de carbono o un lípido.

Sin embargo, todavía hay una necesidad de sistemas de administración sencillos y económicos que se preparen fácilmente y que puedan administrar una amplia gama de agentes activos mediante diversas vías.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:

(A) un agente biológicamente activo; y

(B) al menos un compuesto de agente de administración que tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es un grupo alquileno C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido; B es un grupo alquileno C1-C2 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido; R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente H, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no

sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, haloalcoxilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -C (O) R8, -NO2, -NR9R10, carbonato, ureido, -CX3 o -CN, opcionalmente interrumpidos por un grupo O, N, S o -C (O) -, en los que A y R1 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo, en los que R8 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2;

R9, R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo C1-C10; y X es un halógeno, en la que el término “sustituido” se refiere a sustitución con uno cualquiera o cualquier combinación de los siguientes

sustituyentes: halógeno, hidróxido y alcoxilo C1-C4. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de:

Compuesto 5

Compuesto 6

Compuesto 8

Compuesto 9

Compuesto 12

Compuesto 17

Compuesto 20

Compuesto 21

Cl OH Compuesto 23

Compuesto 24

Compuesto 25

Compuesto 26

CF2 Compuesto 27

Compuesto 28

Compuesto 29

Compuesto 30

Compuesto 31

Compuesto 32

Compuesto 37

Compuesto 38

Compuesto 39

Compuesto 42

Compuesto 44

Compuesto 45

Compuesto 46

Compuesto 47

Compuesto 52

Compuesto 53

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En las reivindicaciones dependientes se exponen realizaciones preferidas. En una realización,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende:

(A) un agente biológicamente activo; y

(B) al menos un compuesto de agente de administración que tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es un grupo alquileno C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;

B es un grupo alquileno C1-C2 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;

R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente H, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo

10 sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, haloalcoxilo sustituido o no sustituido, hidroxilo,

- C (O) R8, -NO2, -NR9R10, carbonato, ureido, -CX3 o -CN, opcionalmente interrumpidos por un grupo O, N, S

o -C (O) -, en los que A y R1 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo, en los que

R8 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2;

R9, R10, R11, y R12 son independientemente H o alquilo C1-C10; y

15 X es un halógeno,

en la que el término “sustituido” se refiere a sustitución con uno cualquiera o cualquier combinación de los

siguientes sustituyentes: halógeno, hidróxido y alcoxilo C1-C4.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de agente de

administración se selecciona de:

Compuesto n.º

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que A es un grupo alquileno C1-C6 no ramificado y no sustituido.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que B es un grupo alquileno C1-C2 no ramificado 5 y no sustituido.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que B es un grupo metileno.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido o hidroxilo.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es un metilo, cloro, flúor, metoxilo, bromo, 1-metiletilo, butilo, etilo, -OC4H9 o fenilo.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R y R5 es metilo.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es cloro.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es flúor.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es metoxilo.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es bromo.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es 120 metiletilo.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es butilo.

15. Compuesto seleccionado de:

Compuesto 3

Compuesto 5

Compuesto 6

Compuesto 8

Compuesto 9

Compuesto 12

Compuesto 17

Compuesto 20

Compuesto 21

Cl OH Compuesto 23

Compuesto 24

Compuesto 25

Compuesto 26

Compuesto 27

Compuesto 28

Compuesto 29

Compuesto 30

Compuesto 31

Compuesto 32

Compuesto 37

Compuesto 38

Compuesto 39

Compuesto 42

Compuesto 44

Compuesto 45

Compuesto 46

Compuesto 47

Compuesto 52

Compuesto 53

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho agente biológicamente activo comprende al menos una proteína, polipéptido, péptido, hormona, polisacárido, mucopolisacárido, hidrato de carbono, molécula orgánica polar pequeña o lípido.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho agente biológicamente activo se selecciona de: amilina y agonistas de amilina; adrenocorticotropina; antígenos; agentes antimicrobianos, antibióticos, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos; los ejemplos no limitativos de antibióticos incluyen antibióticos de acción sobre bacterias Gram-positivas, antibióticos bacteriocidas, antibióticos lipopeptídicos, antibióticos de péptidos cíclicos, daptomicina y análogos de la misma; agentes antimigrañosos; BIBM-4096BS, antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de la calcitonina, succinato de sumatriptán; antivirales, aciclovir, valaciclovir; factor natriurético auricular; argatrobán;

bisfosfonatos, alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053 y YH529; BIBN4096BS - ([R (R*, S*) ]-N-[2-[[5-amino-1-[[4- (4-piridinil) -1-piperazinil) carbonil]pentil]amino]-1-