Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo.

El procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo (I),

donde R1 es alquilo inferior C1-C5 o bencilo, y R2 es metilo, etilo o propilo, comprende hacer reaccionar L-(S)-3-[(1-metilamino)etil]fenol, en presencia de una base, con un halogenuro de carbamoílo para obtener un intermedio y, posteriormente, someter dicho intermedio a una reacción de aminación reductora, o, a una reacciónde metilación por reacción con un halogenuro de metilo. Entre los compuestos (I) se encuentra la Rivastigmina, un compuesto con actividad inhibidora de la colinesterasa en el sistema nervioso central, útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (e.g., demencia senil y Enfermedad de Alzheimer).

Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a un intermedio útil para la preparación de dichos carbamatos de fenilo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunos derivados de carbamatos de fenilo, y, muy particularmente, el compuesto Rivastigmina, denominación común internacional del compuesto (S) -N-etil-3-[1- (dimetilamino) etil]-N-metil-fenilcarbamato, son compuestos con una excepcional actividad inhibidora de la colinesterasa en el sistema nervioso central, con lo que se prolonga la vida de la cetilcolina y mejora la transmisión colinérgica. Estos compuestos han demostrado ser particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y, en particular, en el tratamiento de la demencia senil y de la enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente checa PV 1991-4110 se demuestra además mediante experimentos in vitro e in vivo que el isómero activo (S) es un inhibidor mucho más eficaz y selectivo de la colinesterasa que la mezcla racémica de los dos isómeros.

La Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo fueron descritos por primera vez en la solicitud de patente israelí IL 74497 (EP 193926) . En dicha solicitud, se describe la obtención de Rivastigmina mediante la reacción de amidación de 3-[1- (dimetilamino) etil] hidroxifenilo con un isocianato o con un halogenuro de carbamoílo. No obstante, no se hace mención alguna a la posibilidad de convertir la mezcla racémica obtenida en sus enantiómeros ópticamente activos.

La solicitud de patente checa PV 1991-4110 previamente mencionada describe un método para la preparación del enantiómero (S) de Rivastigmina a partir de la mezcla racémica que consiste en la preparación de las sales diastereoisómeras con ácido (+) -O, O-di- (p-toluil) -D-tartárico y su separación mediante cristalización. El enantiómero

(S) de la Rivastigmina se separa de la sal obtenida con una solución de hidróxido sódico.

La solicitud de patente internacional WO03/101917 describe la obtención de Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo mediante la reacción de 3- (1-dimetilamino etil) fenol con N-etil-N-metil-4-nitrofenil carbamato y la posterior resolución de la mezcla racémica con ácido (+) -p-toluil tartárico monohidrato para obtener el enantiómero (S) de interés terapéutico.

La principal desventaja tecnológica que conlleva la resolución de la mezcla racémica en la etapa final de la síntesis, tal como se describe en PV 1991-4110 y en WO03/101917, radica en que se pierde en ella el 50% del producto racémico preparado, o lo que es lo mismo, el correspondiente al enantiómero (R) . De hecho, esta pérdida es mayor dado que la resolución óptica nunca separa los enantiómeros cuantitativamente siendo necesaria una etapa de recristalización adicional. Esto provoca que el rendimiento total de la síntesis sea bajo al igual que la rentabilidad económica del proceso.

Un procedimiento alternativo para la obtención de Rivastigmina que pretende superar el inconveniente mencionado se describe en la solicitud de patente internacional WO2004/037771. Dicho procedimiento comprende, al igual que el descrito en IL74497, la reacción de amidación de 3-[1- (dimetilamino) etil] fenol con un halogenuro de carbamoílo, si bien, en este caso, la reacción de amidación se lleva a cabo sobre el enantiómero (S) de dicho compuesto 3-[1 (dimetilamino) etil]fenol, el cual ha sido separado previamente por resolución. De esta manera no es necesario resolver la mezcla racémica en el último paso de la secuencia sintética. No obstante, el principal inconveniente que presenta esta síntesis sigue siendo la etapa de resolución de la mezcla enantiómerica dado que, a pesar de realizarse en un paso previo, el rendimiento obtenido es tan solo del 25%.

Existe, por tanto, la necesidad de solucionar los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo que mejore la economía del proceso aumentando el rendimiento de su síntesis y permitiendo obtener el enantiómero (S) de forma cuantitativa.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de carbamatos de fenilo, y de forma particular, Rivastigmina, que supere los problemas existentes en las diferentes síntesis del estado de la técnica mencionadas anteriormente.

La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado que es posible obtener carbamatos de fenilo, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de fórmula general (IV) (definido más adelante) con un halogenuro de carbamoílo de fórmula (III) (definido más adelante) en presencia de una base, mediante una reacción de sustitución nucleófila y posterior aminación reductora

del grupo etilamino. Dicho compuesto de fórmula general (IV) puede obtenerse a partir de compuestos de partida comerciales y económicos.

Un procedimiento como el proporcionado por la presente invención presenta la ventaja de poder resolver la mezcla enantiomérica en una etapa previa de la ruta sintética obteniendo el enantiómero deseado con buen rendimiento y elevada calidad. Todo ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento, lo que hace que el mismo resulte interesante comercialmente y permita su puesta en práctica a nivel industrial. Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo de fórmula general (I) (definido más adelante) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (II) y, a continuación, someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I) .

Dicho compuesto de fórmula (II) , útil para la obtención del compuesto de fórmula (I) , constituye un aspecto adicional de la presente invención.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (VII) (definido más adelante) que, mediante aminación reductora, con metilamina en presencia de un agente reductor se convierte en un compuesto de fórmula (VI) , el cual es sometido a una reacción de desmetilación para obtener un compuesto de fórmula (V) que, por resolución rinde el enantiómero de fórmula (IV) , a partir del cual se obtiene el compuesto de fórmula (I) por el procedimiento previamente definido.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento alternativo para la obtención de carbamatos de fenilo de fórmula (I) que comprende someter un compuesto de fórmula (VI) a un proceso de resolución para obtener un enantiómero de fórmula (VIa) (definido más adelante) , a partir del cual, por desmetilación, se obtiene directamente al enantiómero de fórmula (IV) , y, a partir de este compuesto, se obtiene el compuesto de fórmula (I) por el procedimiento previamente definido.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la resolución de la mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) mediante cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas obtenidas por reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido quiral, posterior recristalización para obtener la sal diastereoisomérica del enantiómero deseado y obtención de dicho enantiómero por resuspensión de dicha sal en un medio acuo-orgánico, neutralización del medio y aislamiento en forma de base o en forma de una sal de adición de ácido. En una realización particular, el enantiómero aislado es el compuesto de fórmula (VIa) , el cual puede ser utilizado en la síntesis de carbamatos de fenilo de fórmula (I) . Dicho compuesto de fórmula (VIa) , así como su obtención por resolución de una mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) , constituyen aspectos adicionales de esta invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula general (I) : O

R1

O N R2

CH3 N CH3 CH3

(I)

donde R1 es alquilo inferior C1-C5 o bencilo; y R2 es metilo, etilo o propilo; sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) :

OH

H

N

CH3

CH3

(IV) 15 en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III) :

XN R2

(III) 20 donde R1 y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,

para dar un compuesto de fórmula (II) : O

R1O N

R2 H

N CH3

CH3

(II) 25 donde R1 y R2 tienen los significados previamente mencionados; y

b) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (I) obtenido R1 es metilo y R2 es etilo.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la base empleada en la etapa a) es NaOH, KOH, NaH,

t-BuOK o NaOMe. 10

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la aminación reductora se lleva a cabo en presencia de formaldehído, cianoborohidruro sódico y ácido acético.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho halogenuro de metilo se selecciona entre bromuro 15 de metilo y yoduro de metilo.

6. Un compuesto de fórmula (II) :

O

R1O N

R2

H N CH3

CH3

(II)

donde R1 es alquilo inferior C1-C5 o bencilo; R2 es metilo, etilo o propilo; y sus sales.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que en R1 es metilo y R2 es etilo.

8. Un procedimiento para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula (I) :

O

R1O N

R2

CH3

N CH3

CH3 30 (I)

donde R1 es alquilo inferior C1-C5 o bencilo; R2 es metilo, etilo o propilo;

sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables,

que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para 40 obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:

H3C

H3C O O

CH3NH2 reductor

H

O N

CH3

CH3 CH3

(VII) (VI)

b) someter dicho compuesto de fórmula (VI) a una reacción de desmetilación para obtener un compuesto de fórmula (V)

OH

CH3

(V)

c) resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa b) para obtener el enantiómero de fórmula (IV) OH

H N CH3

CH3

(IV)

d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)

XN

R2

(III)

donde R1 y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)

O

R1O N

R2

H N CH3

CH3

(II)

donde R1 y R2 tienen los significados previamente mencionados; y

e) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I) .

9. Un procedimiento para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula (I) :

O

R1

O N

R2 CH3 N CH3

CH3

(I)

donde R1 es alquilo inferior C1-C5 o bencilo; R2 es metilo, etilo o propilo; sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:

H3C

H3C O O

CH3NH2 reductor

H O

N CH3

CH3 CH3

(VII) (VI) b) resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa a) para obtener el enantiómero de fórmula (VIa)

H3C O

H

N CH3

CH3 (VIa)

c) someter dicho enantiómero de fórmula (VIa) a una reacción de desmetilación para obtener el compuesto de fórmula (IV)

OH

H

N

CH3

CH3

(IV) d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)

O

XN

R2

(III)

donde R1 y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno, 5 en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II) O

R1O N R2

H

N CH3

CH3

(II)

donde R1 y R2 tienen los significados previamente mencionados; y 10

e) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I) .

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la etapa b) de resolución de la mezcla enantiomérica se realiza mediante cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas a partir de la reacción de los enantiómeros con un ácido ópticamente activo.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido D- (-) -tartárico o el 20 ácido dibenzoil- (L) -tartárico.

12. Un procedimiento para la resolución de la mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI) :

CH3

(VI)

que comprende:

a) formación de sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo; 30

b) recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un alcohol disolvente o en una mezcla de alcohol/agua para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado; y

c) obtención del enantiómero deseado mediante: c.1) resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuosoorgánico; c.2) neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y 40 c.3) separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero deseado en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido D- (-) - tartárico o el ácido dibenzoil- (L) -tartárico.

14. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho alcohol disolvente es metanol, etanol o una mezcla de etanol/agua.

15. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho medio acuoso-orgánico, comprende agua y un disolvente orgánico.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho disolvente orgánico es diclorometano o acetato de

etilo. 10

17. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el enantiómero obtenido en la etapa c) está en forma de una sal de adición de ácido, preferentemente, hidrocloruro o hidrobromuro.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el enantiómero deseado es el 15 enantiómero (S) de fórmula (VIa)

H3C O

H N CH3

CH3 (VIa)

19. Un compuesto de fórmula (VIa) :

H3C O

H N CH3

CH3 (VIa)

o una sal del mismo.

20. Compuesto según la reivindicación 19 en forma de una sal de adición de ácido.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en donde dicha sal de adición de ácido es el hidrocloruro o el 30 hidrobromuro.