Aminoalquilfenoles, métodos de uso y preparación de los mismos.

Un compuesto para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2-aminometil-5-terc-5 butil-3-fenilfenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(etilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[1-(etilamino)etil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(metilamino)metil]fenol,

3,5-bis(triclorovinil)-2-[(etilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(propilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(butilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(ciclohexilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(hexilamino)metil]fenol,

2-((aminometil)-3,5-di-terc-butilfenol,

3,5-di-terc-butil-2-[2-(ciclohexilamino)etil]fenol,

2-((2-aminoetil)-3,5-di-terc-butilfenol,

2-((aminometil)-3,5-bis(triclorovinil)fenol,

2-((1-Aminoetil)-3,5-di-terc-butilfenol,

3,5-Di-terc-butil-2-[1-(etilamino)etil]fenol,

3,5-Di-terc-butil-2-[(propilamino)metil]fenol,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Aminoalquilfenoles, métodos de uso y preparación de los mismos Antecedentes de la invención Históricamente, las infecciones por malaria se controlaron con alcaloides a base de quinolina del árbol de la quina, en particular la quinina. Los suministros insuficientes de quinina y la necesidad de proteger a las tropas que combaten en regiones en las que la malaria es endémica estimularon a los investigadores a descubrir agentes antimaláricos sintéticos a base de quinolina. Este esfuerzo dio lugar a una serie de compuestos antimaláricos incluyendo la cloroquina, que ha sido el fundamento de la terapia antimalárica desde su introducción en 1945. Esfuerzos paralelos en química médica en la década de 1940 llevaron a la evaluación clínica de varias bases de Mannich fenólicas como agentes maláricos potenciales.

Sin embargo, la aparición de cepas de Plasmodium resistentes a los fármacos ha hecho que muchos de los fármacos antimaláricos más seguros y menos costosos pierdan su eficacia en muchas áreas del mundo. Por lo tanto, existe una continua necesidad de descubrir y desarrollar agentes antimaláricos que sean eficaces contra las cepas nuevas y viejas de Plasmodium.

La presente invención se refiere a aminoalquilfenoles, composiciones que contienen un aminoalquilfenol como el principio activo y métodos de tratamiento de la malaria. Los compuestos de la presente invención son agentes antiprotozoarios eficaces in vivo e in vitro frente a protozoos del género Plasmodium (P. falciparum, P. bergei, etc., ) , el agente infeccioso responsable de la malaria. Los compuestos de la presente invención son derivados de bases de Mannich fenólicas, una clase de sustancias químicas que se han estudiado intensamente durante muchos años por sus propiedades antimaláricas. Véase Burckhalter, J.H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1946 Vol. 68, 1894-1901, y 1948, Vol. 70, 1363-1373, Duncan, W.G., et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 711-112, y F.Y. Wiselogle, Ed.; Survey of Antimalarial Drugs, 1941-1945, Vols. I y II, Edwards Bros., Ann Arbor, MI. Además, los aminoalquilfenoles se analizan en la Patente de Estados Unidos Nº 3.794.734, expedida el 26 de febrero de 1974 y Stokker, G.E., et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1414-27.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de aminoalquilfenol antimaláricos de bases de Mannich y a su uso frente a protozoos del género Plasmodium, particularmente cepas emergentes de Plasmodia resistentes a fármacos. La presente invención también se refiere a composiciones que contienen dichos compuestos y a un proceso para preparar los compuestos.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se desvela un compuesto de aminoalquilfenol para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2. aminometil-5-terc-butil-3-fenilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (metilamino) metil]fenol, 3, 5-bis (triclorovinil) -2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (butilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (ciclohexilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (hexilamino) metil]fenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[2- (ciclohexilamino) etil]fenol, 2- ( (2-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-bis (triclorovinil) fenol, 2- ( (1-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden presentar centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales, y se aparecen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles, incluyendo isómeros ópticos, que se incluyen en la presente invención. (Véase E.L. Eliel y S.H. Wilen Stereochemistr y of Carbon Compounds (John Wiley e Hijos, Nueva York 1994) , en particular en las páginas 11191190) .

Cuando se dice que un grupo funcional está "protegido", esto se refiere a que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en la materia, y con referencia a libros de texto convencionales, tales como Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, Nueva York (1991) . A lo largo de la presente memoria descriptiva se contienen ejemplos de grupos protectores adecuados.

Para uso en medicina, las sales de los aminoalquilfenols de la presente invención serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente preferentes las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas incluidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N, N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, Netilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Son particularmente preferentes los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables que se han descrito anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables habituales se describe con más detalle en Berg et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19.

Además, se indicará que los compuestos de la presente invención son sales o zwitteriones potencialmente internos, dado que, en condiciones fisiológicas, un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y a continuación esta carga electrónica se podría equilibrar internamente frente a la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, solos o, preferentemente, en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo se pueden presentar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2-aminometil-5-terc-butil-3-fenilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (metilamino) metil]fenol, 3, 5-bis (triclorovinil) -2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (butilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (ciclohexilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (hexilamino) metil]fenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[2- (ciclohexilamino) etil]fenol, 2- ( (2-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-bis (triclorovinil) fenol, 2- ( (1-Aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-