Procedimiento de obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina.

Un procedimiento para la obtencion de los compuestos Opticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina,

de fOrmulas S-(II) y S-( Ill), respectivamente:**Fórmula**

que comprende la resolucion optica de los correspondientes compuestos (II) y (III): **Fórmula**

con una forma opticamente activa de la N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/063207.

Solicitante: INTERQUIM, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MARQUILLAS OLONDRIZ, FRANCISCO, POMARES MARCO,MARTA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C213/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 213/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › Separación; Purificación; Estabilización; Empleo de aditivos.
  • C07C215/64 C07C […] › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › con ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros, que forman parte de la estructura carbonada.
  • C07C217/74 C07C […] › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › con ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros que forman parte de la estructura carbonada.

PDF original: ES-2396066_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención:

La invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de los compuestos ópticamente activos (S) - (-) -2- (N-propilamino) -S-metoxitetralina, en adelante 8- (11) , y (8) - (-) -2- (N-propilamino) -S-hidroxitetralina, en adelante 8- (111) , con un elevado grado de pureza óptica, a partir de una mezcla de enantiómeros de 2- (N-propilamino) -S-metoxitetralina (11) y 2- (N-propilamino) -5hidroxitetralina (111) respectivamente, mediante resolución óptica por formación de sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo.

w~~

OH

(11) (111)

Los intermedios 8- (11) y 8- (111) son útiles para la obtención del (68) - (-) -5, 6, 7, 8tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (Rotigotina) .

Antecedentes de la invención:

La patente U8 4654628 describe derivados de alquil aminotetralinas que exhiben actividad dopaminérgica. Entre dichos compuestos se encuentra (1) ,

f'

(YlN~S,

~ U

OH

(1)

Estudios posteriores, cuyos resultados se describen en la patente US 4657925, demuestran que la acción dopaminérgica del enantiómero (6S) - (-) -5, 6, 7, 8tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol, en adelante S- (I) , es hasta 140 veces superior a la de su enantiómero (6R) - (+) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2tienil) etil]amino-1-naftol.

La patente US 4885308 describe el uso de S- (I) , principio activo conocido como Rotigotina, en el tratamiento del Pakinson Por tanto existe la necesidad de disponer de un procedimiento de obtención del enantiómero S- (I) ópticamente puro y libre del enantiómero R- (I) .

Los procedimientos descritos hasta ahora para la preparación de S- (I) se basan en la obtención del compuesto intermedio (S) -2- (N-propilamino) -5metoxitetralina, S- (II) .

La patente US 4657925 menciona la obtención (S) -2- (N-propilamino) -5metoxitetralina, S- (II) , por resolución de la correspondiente mezcla racémica. Sin embargo, no da ningún detalle sobre el procedimiento de resolución utilizado.

El artículo de Hoeve et al., J. Org. Chem., 1985, vol. SO, p.4508-4515, describe la obtención de S- (II) por resolución óptica de la mezcla racémica, utilizando el ácido fosfórico quiral (R) - (+) -4- (2-clorofenil) -5, 5-dimetil-2-hidroxi-1, 3, 2dioxafosforinano-2-áxido como agente de resolución racémica. Esta metodología resulta cara y tediosa ya que requiere la preparación dicho agente, que implica a su vez una etapa de resolución óptica.

El artículo de Seiler et aL, J. Med. Chem., 1986, vol. 29, p.912-917, describe la obtención de S- (II) mediante propilación y posterior desbencilación de (S) - (-) -2 (N-bencilamino) -5-metoxitetralina, un compuesto cuya preparación describen McDermed et al. en J. Med. Chem., 1976, vol. 19, 4, 547-549, por ami nación reductiva de 5-metoxitetralona con bencilamina, cristalización de la sal diastereoisomérica del ácido (-) -mandélico enriquecida en enantiómero (S) , purificación óptica de dicha sal mediante seis recristalizaciones sucesivas en éter y finalmente liberación de la amina base. El procedimiento resulta largo y costoso para su aplicación industrial.

La patente US 4968837 describe la resolución del intermedio (11) en sus enantiómeros mediante el uso del ácido L- (-) -dibenzoiltartárico, si bien según la experiencia de los autores de la presente invención, dicho método no permite obtener purezas ópticas elevadas aún después de sucesivas purificaciones de la sal diastereoisomérica.

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, ninguno de los métodos de obtención de S- (II) y, consecuentemente, de S- (I) descritos hasta el momento parece satisfactorio para su aplicación industrial. Existe, por tanto, la necesidad de disponer de un procedimiento alternativo de aplicación industrial para la obtención de Rotigotina, S- (I) .

Compendio de la invención:

La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo susceptible de ser aplicado a nivel industrial, para la obtención del compuesto (6S ) - ( -) -5, 6, 7, 8-tetrahidr0-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol, S- (I) , con una pureza óptica elevada que permita su empleo como fármaco.

La solución proporcionada por esta invención se basa en que los inventores han observado que algunos ácidos orgánicos ópticamente activos son capaces de formar con los enantiómeros de (11) , R- (II) y S- (II) y de (111) , R- (III) y S- (III) , sales diasteroisoméricas de solubilidad diferente en el medio de reacción lo que permite su separación por cristalización. Al dejar cristalizar la mezcla de dichas sales diastereoisoméricas en el medio de reacción o en un disolvente apropiado, debido a su diferente solubilidad, los cristales formados estarán enriquecidos en las sales diastereoisoméricas de los enantiómeros S- (II) y S

(111) , intermedios útiles para la obtención de S- (l) . La separación y purificación de las sales diastereoisoméricas y su posterior liberación rinde estos intermedios con un elevado grado de pureza óptica.

El procedimiento proporcionado por esta invención permite obtener los intermedios S- (II) y S- (l11) con una pureza óptica igualo superior al 99%, preferentemente superior al 99, 9%, mediante recristalizaciones o resuspensiones sucesivas de las correspondientes sales diastereoisoméricas.

Descripción detallada de la invención:

Los compuestos (11) y (/11) , en su forma racémica, se pueden obtener mediante cualquiera de los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, mediante los procedimientos descritos por Hacksell et aL, J. Med. Chem., 1979, vol. 22 (12) ,

p. 1469-1475, a partir de la aminación reductiva de 5-metoxi-2-tetralona con 1propilamina, para obtener (11) , y posterior desprotección del fenol con HBr 48%, para obtener (111) .

La ruta sintética en la que se basa el procedimiento de obtención de los intermedios S- (/I) y S- (/II) , objeto de la presente invención, se muestra en el Esquema 1:

H H

fíYlN~

~N~

~ .

O R Ác. óptic.activo ~

OR R =CH3 (11) R =CH3 S- (II) R =H (111) R=H S- (III)

Esquema 1

El procedimiento de obtención del enantiómero 8- (11) proporcionado por esta invención se realiza mediante resolución óptica, tratando la mezcla de enantiómeros de (11) con el ácido (+) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina en un disolvente apropiado. La sal obtenida se puede recristalizar o resuspender las veces necesarias hasta obtener la pureza óptica deseada. Posteriormente, se puede liberar la amina de la sal formada y obtener 8- (11) como base libre.

El procedimiento de obtención del enantiómero 8- (111) proporcionado por esta invención se realiza mediante resolución óptica, tratando la mezcla de enantiómeros de (111) con el ácido (-) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina en un disolvente apropiado. La sal obtenida se puede recristalizar o resuspender las veces necesarias hasta obtener la pureza óptica deseada. Posteriormente, se puede liberar la amina de la sal formada y obtener 8- (111) como base libre.

La precipitación de estas sales diastereoisoméricas y posteriores recristalizaciones o resuspensiones pueden tener lugar en disolventes adecuados como agua, alcoholes, nitrilos o mezclas de los mismos. En una realización particular, dicho disolvente es una mezcla acetonitrilo yagua.

La proporción de ácido orgánico ópticamente activo a añadir puede ser de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.2 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 0.6 a 1, respecto a la amina de partida.

También son objeto de esta invención las sales de dichos intermedios 8- (11) y 8- (111) con los ácidos ópticamente activos (-) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina y (+) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina, según las siguientes estructuras (V) y (VI) , respectivamente.

(V)

(VI)

Asimismo, es objeto de la presente invención el uso de los compuestos 8- (11) y 8- (111) , así obtenidos, como intermedios en la obtención de Rotigotina, 8- (1) , según el Esquema 2:

HH Q0N~

HBraq

l, óQCJ~

lO

OH

OCH3 S- (III)

s- (n)

X"V J 1 x"V

f' f'

lO

I , ó !J

c;crN~ BBr3 Q0N~\

OHOCH3

S- (IV) S-tI)

Esquema 2

donde X es un grupo migrante adecuado elegido entre los halógenos, tales como el cloro o el bromo, los sulfonatos, tales como el mesilato, el nosilato o el tosilato, y similares.

De igual modo, es objeto de la presente invención el uso de las sales (V) y (VI) como intermedios en la obtención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la obtención de los compuestos ópticamente activos (S) - (-) -2- (N-propilamino) -5-metoxitetralina y (S) - (-) -2- (Npropilamino) -S-hidroxitetralina, de fórmulas 8- (11) y 8- (111) , respectivamente:

R =CH3, 8- (11) R = H, 8- (111)

que comprende la resolución óptica de los correspondientes compuestos (11) y (111) :

R = CH3, (11) R = H, (111)

con una forma ópticamente activa de la N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la obtención del compuesto ópticamente activo 8- (11) comprende la resolución óptica del correspondiente compuesto (11) con (+) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la obtención del compuesto ópticamente activo S- (III) comprende la resolución óptica del correspondiente compuesto (111) con (-) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina.

4. La sal formada entre (8) - (-) -2- (N-propilami no) -S-metoxitetrali na, 8- (11) , y el ácido (+) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina, de fórmula (V) :

~ O

lB

(V)

5. La sal formada entre (S) - (-) -2- (N-propilamino) -5-hidroxitetralina, S- (III) , y 10 el ácido (-) -N- (3, 5-dinitrobenzoil) -a-fenilglicina, de fórmula (VI) :

H

ríY"lN~

~

OH

(VI)

6. Uso del compuesto ópticamente activo S- (II) , obtenido por el procedimiento de la reivindicación 2, como intermedio en la obtención del (6S) - ( -) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-6- (propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (Rotigotina) .

7. Uso del compuesto ópticamente activo S- (III) , obtenido por el procedimiento de la reivindicación 3, como intermedio en la obtención del (6S) - ( -) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-6- (propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (Rotigotina) .

8. Uso de la sal de fórmula (V) , según la reivindicación 4, como intermedio en la obtención del (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1naftol (Rotigotina) .

9. Uso de la sal de fórmula (VI) , según la reivindicación 5, como intermedio en la obtención del (65) - ( -) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-130 naftol (Rotigotina) .


 

Patentes similares o relacionadas:

Polimorfos de clorhidrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenilo, métodos para la preparación de los mismos y uso de los mismos, del 6 de Noviembre de 2019, de Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd: Una Forma Cristalina II de [clorhidrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenilo], caracterizada porque la Forma Cristalina II muestra […]

Procedimiento para la preparación de cristales de clorhidrato de fingolimod, del 3 de Julio de 2019, de SYNTHON BV: Un procedimiento de preparación de la Forma 1 del clorhidrato de fingolimod cristalino de fórmula (1a):**Fórmula** representada por el patrón de […]

Síntesis de compuestos de carbomoilpiridona policíclica, del 27 de Febrero de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula ß-1•J-1 de acuerdo con el siguiente esquema:**Fórmula** en el 15 que el proceso comprende hacer […]

Método para producir tensioactivo catiónico, del 10 de Diciembre de 2018, de KAO CORPORATION: Método para producir un tensioactivo catiónico que comprende las siguientes etapas: etapa 1: una etapa de obtener un éster de alcanolamina […]

Procedimiento para la fabricación de Ivabradina y de intermediarios de síntesis de la misma, del 27 de Abril de 2016, de LABORATORIO CHIMICO INTERNAZIONALE S.P.A.: Procedimiento para la preparación de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano de fórmula (B) que comprende: (i) hacer reaccionar 4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano […]

Compuestos que tienen una actividad antagonista de un receptor muscarínico y agonista de un receptor beta-2 adrenérgico, del 30 de Noviembre de 2015, de CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.: Un compuesto de fórmula general I**Fórmula** En donde Q es un grupo de fórmula Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 o Q6**Fórmula** Z es H u OH; Y es seleccionado […]

Separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol, del 30 de Julio de 2014, de BASF SE: Procedimiento para la separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol dado el caso protegidos en el átomo de oxígeno, que comprende […]

Separación de N,N,N''-trimetilbisaminoetiléter de mezclas que comprenden aminas terciarias o aminoalquiléteres terciarios, del 16 de Abril de 2014, de HUNTSMAN INTERNATIONAL LLC: Método para recuperar N,N,N'-trimetilbisaminoetiléter (A) a partir de su amida (B) que comprende las siguientes etapas: (a) transamidación […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .