PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE UNA TIOFEN-2-CARBOXAMIDA.

Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.

La invención se refiere a un procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida,

específicamente el rivaroxaban, que comprende la hidrólisis de una 4-(4-{5-[(benciliden-amino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-fenil)-morfolin-3-ona y subsiguiente acilación de la 4-[4-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-morfolin-3-ona resultante con cloruro de 5-cloro-tiofen-2-carbonilo. La invención contempla también las 4-(4-{5-[(benciliden-amino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-fenil)-morfolin-3-onas y su uso en la obtención del rivaroxaban.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130817.

Solicitante: INTERQUIM, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MARQUILLAS OLONDRIZ, FRANCISCO, LLEBARIA SOLDEVILLA,AMADEO, BERZOSA RODRIGUEZ,XAVIER, SERRA COMAS,Carme.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5377 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • C07D413/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2395304_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.

La presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida, específicamente el rivaroxaban (RVX) . El rivaroxaban (RVX) corresponde químicamente a la (S) -5-cloro-N- ( (2-oxo-3- (4- (3ºxomorfolino) fenil) oxazolidin-5-il) metil) tiofen-2-carboxamida y es un inhibidor de la forma activa del factor de coagulación X (factor Xa) . Se utiliza en clínica como anticoagulante. Su fórmula estructural es:

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Para la obtención de Rivaroxaban (RVX) se han descrito hasta el momento diversas rutas de síntesis. Todas ellas tienen 10 en común el uso de la anilina 1 como intermedio clave.

La primera ruta descrita es la de la patente de producto US7157456B2, que posteriormente fue optimizada en la patente US7351823B2, para un escalado del orden de 2 Kg (Figura 1) .

Figura 1

El rendimiento global del proceso optimizado es del 62%, incluyendo una etapa final de purificación por recristalización en ácido acético. Dicho procedimiento aparece también en diversos artículos: Journal of Medicinal Chemistr y 2005, 48, 5900-5908, Drugs of the Future 2006, 31, 484-493; e IP.com Journal 2009, 9 (4A) , 10.

La segunda ruta descrita es la reivindicada en la solicitud de patente WO2004060887A1. El procedimiento que se describe se ejemplifica para una escala de 25 g (Figura 2) .

Figura 2 El rendimiento global del proceso es de un 37%. Finalmente en la patente US7816355B1 se ejemplifica la obtención de rivaroxaban (a escala del mg) pasando a través del intermedio 15 con un rendimiento global del 26% (Figura 3) .

Figura 3

Resumiendo, las rutas conocidas hasta el momento presentan en general rendimientos bajos, y en algún caso se utilizan materiales de partida caros, como es la (S) -N-glicidilftalimida (2) . Los bajos rendimientos y el uso de materiales de partida caros implican unos costes de producción elevados.

Así pues, según los procedimientos descritos hasta el momento, se deduce la necesidad de disponer de un nuevo procedimiento de obtención industrial del rivaroxaban que curse con un rendimiento adecuado y que al mismo tiempo evite el empleo de productos de partida caros.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un nuevo y ventajoso procedimiento industrial de obtención de rivaroxaban (RVX) , de acuerdo con el esquema de la Figura 4.

Figura 4

El rendimiento global del proceso es del 70%. Esta mejora del rendimiento acompañada del uso de reactivos baratos que sustituyen la (S) -N-glicidilftalimida (2) hacen que mediante el procedimiento de obtención de la presente invención se consiga una reducción importante de los costes respecto del estado de la técnica..

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida, específicamente el rivaroxaban (RVX)

e intermedios de síntesis, que comprende las siguientes etapas:

(i) hidrólisis de un compuesto de fórmula 23

(ii) acilación del intermedio resultante de fórmula 5

con el cloruro de ácido de fórmula 7

en un medio disolvente, en presencia de una base.

En una realización preferida R1 es hidrógeno o 4-cloro.

En una realización preferida, y sin ánimo de exhaustividad, en la etapa (i) el ácido es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, el medio disolvente es un éster, un éter, un hidrocarburo aromático, una cetona, un hidrocarburo halogenado o agua, o 15 sus mezclas, y la base es trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico o bicarbonato cálcico,

o sus mezclas; y en la etapa (ii) el medio disolvente es un éster, un éter, un hidrocarburo aromático, una cetona, un hidrocarburo halogenado o agua, o sus mezclas, y la base es trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico,

carbonato cálcico o bicarbonato cálcico, o sus mezclas.

En una realización más preferida, en la etapa (i) el medio disolvente es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano o agua, o sus mezclas; y en la etapa (ii) el medio disolvente es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dietil

éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano o agua, o sus mezclas.

Es también objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula 23

donde L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula 22

En una realización preferida, el grupo saliente L es O-R2, donde R2 es (C1-C15) alquil, aril, aril- (C1-C4) alquil, heteroaril o heteroaril- (C1-C4) alquil, de manera que aril significa un grupo fenil o naftil, que pueden estar opcionalmente sustituidos. 10 Análogamente, heteroaril significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido. Por anillo aromático se entenderá en la presente invención todo anillo insaturado cuyos átomos tienen todos hibridación sp2 y en el que el número total de electrones pi es 4n+2, donde n es un entero que vale 1 o 2. En un grupo heteroaril- (C1-C4) alquil, el grupo heteroaril puede estar unido al resto de la molécula a través de 15 cualquier heteroátomo disponible en el anillo aromático. Ejemplos de grupos heteroaril incluyen, entre otros, furano, imidazol, pirazol, pirrol, tiofeno, piridina, pirimidina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, indol, quinolina y quinoxalina. En esta invención se entenderá por “opcionalmente sustituido” la presencia opcional de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (C1-C4) alquil, halógeno, (C1-C4) alcoxi, –CF3, –CN, –NO2, –OH, –COR’, – OCOR’, –CO2R’, –CONR’R’’, –NR’R’’, –NR’’CO2R’, –SOR’ y –SO2R’, donde R’ y R’’ independientemente representan hidrógeno, (C1-C4) alquil, fenil o naftil.

En otra realización preferida, la base es tert-butóxido de litio y el medio disolvente, sin ánimo de exhaustividad, está constituido por un éter, un hidrocarburo halogenado o un nitrilo, o sus mezclas.

De forma más preferida, el medio disolvente está constituido por tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo o benzonitrilo, o sus mezclas.

Asimismo, es objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento de obtención de la tiofen-2-carboxamida de fórmula RVX

que comprende las siguientes etapas:

(i) reacción de un compuesto de fórmula 19

donde L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula 22

donde R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno y (C1-C6) alquil, en presencia de una base y en un medio disolvente;

(ii) hidrólisis de un compuesto formado en la etapa (i) , de fórmula 23

(iii) acilación del intermedio resultante de fórmula 5

con el cloruro de ácido de fórmula 7

en un medio disolvente, en presencia de una base; de manera que constituyen realizaciones preferidas del procedimiento las antedichas definiciones del grupo saliente L, de la base y del medio disolvente en la etapa (i) ; del ácido, el medio disolvente y la base neutralizante en la etapa (ii) ; y del medio disolvente y la base en la etapa (iii) .

Igualmente, es objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula 23 Finalmente, es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula 23, preferentemente cuando R1 es hidrógeno o 4-cloro, para la síntesis del rivaroxaban (RVX) .

En la presente invención el término (C1-x) alquil se refiere a una cadena alquil lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo (C1-15) alquil... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida de fórmula RVX

que comprende las siguientes etapas:

(i) hidrólisis de un compuesto de fórmula 23

(ii) acilación del intermedio resultante de fórmula 5

con el cloruro de ácido de fórmula 7

en un medio disolvente, en presencia de una base.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno o 4-cloro.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde:

a) en la etapa (i) el ácido es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, el medio disolvente es un éster, un éter, un hidrocarburo aromático, una cetona, un hidrocarburo halogenado o agua, o sus mezclas, y la base es trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico o bicarbonato cálcico, o sus 20 mezclas; y

b) en la etapa (ii) el medio disolvente es un éster, un éter, un hidrocarburo aromático, una cetona, un hidrocarburo halogenado o agua, o sus mezclas, y la base es trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico o bicarbonato cálcico, o sus mezclas.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde:

a) en la etapa (i) el medio disolvente es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo,

tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tolueno, o-xileno, m-xileno, p

xileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano o agua, o sus mezclas; y

b) en la etapa (ii) el medio disolvente es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo,

tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tolueno, o-xileno, m-xileno, p

xileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano o agua, o sus mezclas.

5. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula 23

donde R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno y (C1-C6) alquil, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula 19

donde L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula 22

donde R1 tiene igual significado que en 23, en presencia de una base y en un medio disolvente.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde el grupo saliente L es O-R2, donde a su vez R2 es (C1-C15) alquil, aril, aril- (C1-C4) alquil, heteroaril o heteroaril- (C1-C4) alquil; y

a) aril es fenil o naftil, que pueden estar opcionalmente sustituidos;

b) heteroaril es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido; y

la expresión “opcionalmente sustituido” significa la presencia opcional de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (C1-C4) alquil, halógeno, (C1-C4) alcoxi, –CF3, –CN, –NO2, –OH, –COR’, –OCOR’, –CO2R’, – CONR’R’’, –NR’R’’, –NR’’CO2R’, –SOR’ y –SO2R’, donde R’ y R’’ independientemente representan hidrógeno, (C1-C4)

alquil, fenil o naftil.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, donde la base es tert-butóxido de litio y el medio disolvente está constituido por un éter, un hidrocarburo halogenado o un nitrilo, o sus mezclas.

8. Procedimiento según la reivindicación 7 donde el medio disolvente está constituido por tetrahidrofurano, dioxano,

dietil éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo 30 o benzonitrilo, o sus mezclas.

9. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida de fórmula RVX que comprende las siguientes etapas:

(i) reacción de un compuesto de fórmula 19

donde L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula 22

donde R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno y (C1-C6) alquil, en presencia de una base y en un medio disolvente;

(ii) hidrólisis de un compuesto formado en la etapa (i) , de fórmula 23

(iii) acilación del intermedio resultante de fórmula 5

con el cloruro de ácido de fórmula 7

en un medio disolvente, en presencia de una base.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde el grupo saliente L es O-R2, donde a su vez R2 es (C1-C15) alquil, aril, aril- (C1-C4) alquil, heteroaril o heteroaril- (C1-C4) alquil; y

a) aril es fenil o naftil, que pueden estar opcionalmente sustituidos;

b) heteroaril es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar

opcionalmente sustituido; y

la expresión “opcionalmente sustituido” significa la presencia opcional de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (C1-C4) alquil, halógeno, (C1-C4) alcoxi, –CF3, –CN, –NO2, –OH, –COR’, –OCOR’, –CO2R’, – CONR’R’’, –NR’R’’, –NR’’CO2R’, –SOR’ y –SO2R’, donde R’ y R’’ independientemente representan hidrógeno, (C1-C4) alquil, fenil o naftil.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, donde R1 es hidrógeno o 4-cloro.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde

a) en la etapa (i) la base es tert-butóxido de litio y el medio disolvente está constituido por un éter, un hidrocarburo halogenado o un nitrilo, o sus mezclas;

b) en la etapa (ii) el ácido es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, el medio disolvente es un éster, un éter, un hidrocarburo aromático, una cetona, un hidrocarburo halogenado o agua, o sus mezclas y la base es trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico o bicarbonato cálcico, o sus mezclas; y

c) en la etapa (iii) el medio disolvente es un éster, un éter, un hidrocarburo aromático, una cetona, un hidrocarburo halogenado o agua, o sus mezclas y la base es trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico o bicarbonato cálcico, o sus mezclas.

13. Procedimiento según la reivindicación12, donde:

a) en la etapa (i) el medio disolvente está constituido por tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, metil t-butil éter,

diisopropil éter, dibutil éter, diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo o benzonitrilo, o sus mezclas;

b) en la etapa (ii) el medio disolvente es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo,

tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tolueno, o-xileno, m-xileno, p

xileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano o agua, o sus mezclas; y

c) en la etapa (iii) el medio disolvente es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo,

tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, metil t-butil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tolueno, o-xileno, m-xileno, p

xileno, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano o agua, o sus mezclas.

14. Un compuesto de fórmula 23

15. Un compuesto según la reivindicación 14 donde R1 es hidrógeno o 4-cloro.

16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15 para la síntesis del rivaroxaban (RVX) .


 

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