Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat.

Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat,

ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5- tiazolcarboxílico que comprende las siguientes etapas:

a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 60 ml de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de la disolución;

b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de isopropilo; y

c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:

c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas;

o

c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo;

seguido de filtración y secado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/061905.

Solicitante: INTERQUIM, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MARQUILLAS OLONDRIZ, FRANCISCO, SALAET FERRÉ,JOSEP.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D277/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.

PDF original: ES-2544988_T3.pdf

 


Descripción:

Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat

La presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat (Acido 2-[3- ciano-4-(2-/-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarbox[lico). El Febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa indicado en el tratamiento de la hiperuricemia. Su fórmula estructural es

**(Ver fórmula)**

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La solicitud de patente EP12454 describe las formas polimórficas A, B, C, D y G del Febuxostat y su proceso de obtención por cristalización del producto en una mezcla de metanol/agua, dependiendo de las condiciones de concentración y temperatura. El proceso también incluye la obtención de una forma amorfa. Con el mismo diagrama de fases se pueden llegar a conseguir los seis polimorfos distintos.

Sin embargo, en diversas pruebas efectuadas por los solicitantes se ha comprobado que la obtención de la forma A según los procedimientos de la solicitud de patente EP12454 es difícilmente reproducible, y además pueden aparecer contaminaciones de otras formas u obtenerse formas no deseadas.

Por todo ello es necesario conseguir un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat que curse con buen rendimiento y proporcione una mayor pureza.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un nuevo procedimiento industrial de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat con excelente rendimiento y mayor pureza, gracias a la utilización de un único disolvente no tóxico y de bajo punto de ebullición.

Al utilizar un único disolvente para la obtención de la forma A en unas condiciones determinadas, se obtiene de forma consistente la forma A, ya que su obtención no depende de la proporción de distintos disolventes.

A diferencia de la patente del estado de la técnica, en el procedimiento de la presente invención la temperatura y las condiciones de secado no influyen en las características de la forma cristalina que se obtiene, puesto que utilizando los disolventes de la invención se obtiene la forma A de manera consistente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat, que comprende las siguientes etapas:

a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 6 mi de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 5°C y la temperatura de ebullición de la disolución;

b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45°C y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de isopropilo; y

c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:

c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas; o

c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo; seguido de filtración y secado.

En una realización preferida, en la etapa a) la proporción de disolvente por gramo de soluto es de 1 a 5 mi.

En otra realización preferida, en la etapa b) el período de cristalización está comprendido entre 3 y 15 horas.

En otra realización preferida, en la etapa c.1.) el período está comprendido entre 8 y 1 horas.

En otra realización preferida, en la etapa c.2.) el período de agitación está comprendido entre 3 y 15 horas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

FIG. 1. Muestra el diagrama de difracción de rayos X de la forma cristalina A en polvo del Febuxostat obtenida por el procedimiento de la presente invención. La intensidad, en ordenadas, se expresa en escala lineal de cuentas. La abscisa corresponde al ángulo 2°.

FIG. 2. Muestra el espectro de IR, registrado en un comprimido de KBr, de la forma cristalina A del Febuxostat obtenida por el procedimiento de la presente invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Preparación de la forma A del ácido 2-í3-ciano-4-í2-/-butoxnfen¡l1-4-metil-5-tiazolcarboxíl¡co ÍFebuxostat) en acetato de etilo

Se añaden 1 mi de acetato de etilo a 1. g de ácido 2-[3-c¡ano-4-(2-/-butoxi)fen¡l]-4-met¡l-5-t¡azolcarboxílico. Se calienta a reflujo hasta completa disolución. Se enfría la solución hasta 6°C observándose aparición de precipitado durante el enfriamiento. Se callenta la mezcla a 65°C y se mantiene a esta temperatura durante 3h. Se enfría a temperatura ambiente, se mantienen estas condiciones durante 1h y se filtra el sólido. Se seca el producto a 65°C y vacío durante 15h. Se obtienen 7.9g de Febuxostat en forma A pura.

Ejemplo 2: Preparación de la forma A del ácido 2-í3-c¡ano-4-(2-¡-butox¡tfen¡l1-4-met¡l-5-t¡azolcarboxíl¡co (Febuxostatí en acetato de isopropilo

Se añaden 4 mi de acetato de isopropilo a 1. g de ácido 2-[3-ciano-4-(2-/-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico. Se calienta a reflujo hasta completa disolución. Se enfría la solución hasta 6°C observándose aparición de precipitado durante el enfriamiento. Se calienta la mezcla a 65°C y se mantiene a esta temperatura durante 3h. Se enfría a temperatura ambiente, se mantienen estas condiciones durante 1h y se filtra el sólido. Se seca el producto a 65°C y vacío durante 15h. Se obtienen 7.9g de Febuxostat en forma A pura.

Ejemplo 3: Preparación de la forma A del ácido 2-í3-c¡ano-4-(2-¡-butox¡ífen¡l1-4-met¡l-5-t¡azolcarboxíl¡co (Febuxostat) en formiato de etilo

Se añaden 9 mi formiato de etilo a 2. g de ácido 2-[3-ciano-4-(2-/-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico. Se calienta a reflujo y se enfría lentamente hasta temperatura ambiente. Se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 15h. Se filtra la suspensión. Se seca el producto a 65°C durante 15h y se obtienen 1.14g de Febuxostat en forma A pura.

El diagrama de rayos X (Flg. 1) y el espectro de IR (Fig. 2) de cualquiera de las muestras obtenidas en los Ejemplos 1-3 es concordante con los reportados en el estado de la técnica.


 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat, ácido 2-[3-c¡ano-4-(2-/-butoxi)fen¡l]-4-metil-5- tiazolcarboxílico que comprende las siguientes etapas:

a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 6 mi de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 5°C y la temperatura de ebullición de la disolución;

b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45°C y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de ¡sopropilo; y

c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:

c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas; o

c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo; seguido de filtración y secado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa a) la proporción de disolvente por gramo de soluto es de 1 a 5 mi.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa b) el período de cristalización está comprendido entre 3 y 15 horas.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c.1.) el período está comprendido entre 8 y 1 horas.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c.2.) el período de agitación está comprendido entre 3 y 15 horas.


 

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