Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat.

Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat,

ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5- tiazolcarboxílico que comprende las siguientes etapas:

a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 60 ml de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de la disolución;

b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de isopropilo; y

c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:

c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas;

o

c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo;

seguido de filtración y secado.

Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat

La presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat (Acido 2-[3- ciano-4-(2-/-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarbox[lico). El Febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa indicado en el tratamiento de la hiperuricemia. Su fórmula estructural es

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La solicitud de patente EP12454 describe las formas polimórficas A, B, C, D y G del Febuxostat y su proceso de obtención por cristalización del producto en una mezcla de metanol/agua, dependiendo de las condiciones de concentración y temperatura. El proceso también incluye la obtención de una forma amorfa. Con el mismo diagrama de fases se pueden llegar a conseguir los seis polimorfos distintos.

Sin embargo, en diversas pruebas efectuadas por los solicitantes se ha comprobado que la obtención de la forma A según los procedimientos de la solicitud de patente EP12454 es difícilmente reproducible, y además pueden aparecer contaminaciones de otras formas u obtenerse formas no deseadas.

Por todo ello es necesario conseguir un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat que curse con buen rendimiento y proporcione una mayor pureza.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un nuevo procedimiento industrial de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat con excelente rendimiento y mayor pureza, gracias a la utilización de un único disolvente no tóxico y de bajo punto de ebullición.

Al utilizar un único disolvente para la obtención de la forma A en unas condiciones determinadas, se obtiene de forma consistente la forma A, ya que su obtención no depende de la proporción de distintos disolventes.

A diferencia de la patente del estado de la técnica, en el procedimiento de la presente invención la temperatura y las condiciones de secado no influyen en las características de la forma cristalina que se obtiene, puesto que utilizando los disolventes de la invención se obtiene la forma A de manera consistente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat, que comprende las siguientes etapas:

a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 6 mi de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 5°C y la temperatura de ebullición de la disolución;

b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45°C y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de isopropilo; y

c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:

c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas; o

c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo; seguido de filtración y secado.

En una realización preferida, en la etapa a) la proporción de disolvente por gramo de soluto es de 1 a 5 mi.

En otra realización preferida, en la etapa b) el período de cristalización está comprendido entre 3 y 15 horas.

En otra realización preferida, en la etapa c.1.) el período está comprendido entre 8 y 1 horas.

En otra realización preferida, en la etapa c.2.) el período de agitación está comprendido entre 3 y 15 horas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

FIG. 1. Muestra el diagrama de difracción de rayos X de la forma cristalina A en polvo del Febuxostat obtenida por el procedimiento de la presente invención. La intensidad, en ordenadas, se expresa en escala lineal de cuentas. La abscisa corresponde al ángulo 2°.

FIG. 2. Muestra el espectro de IR, registrado en un comprimido de KBr, de la forma cristalina A del Febuxostat obtenida por el procedimiento de la presente invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Preparación de la forma A del ácido 2-í3-ciano-4-í2-/-butoxnfen¡l1-4-metil-5-tiazolcarboxíl¡co ÍFebuxostat) en acetato de etilo

Se añaden 1 mi de acetato de etilo a 1. g de ácido 2-[3-c¡ano-4-(2-/-butoxi)fen¡l]-4-met¡l-5-t¡azolcarboxílico. Se calienta a reflujo hasta completa disolución. Se enfría la solución hasta 6°C observándose aparición de precipitado durante el enfriamiento. Se callenta la mezcla a 65°C y se mantiene a esta temperatura durante 3h. Se enfría a temperatura ambiente, se mantienen estas condiciones durante 1h y se filtra el sólido. Se seca el producto a 65°C y vacío durante 15h. Se obtienen 7.9g de Febuxostat en forma A pura.

Ejemplo 2: Preparación de la forma A del ácido 2-í3-c¡ano-4-(2-¡-butox¡tfen¡l1-4-met¡l-5-t¡azolcarboxíl¡co (Febuxostatí en acetato de isopropilo

Se añaden 4 mi de acetato de isopropilo a 1. g de ácido 2-[3-ciano-4-(2-/-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico. Se calienta a reflujo hasta completa disolución. Se enfría la solución hasta 6°C observándose aparición de precipitado durante el enfriamiento. Se calienta la mezcla a 65°C y se mantiene a esta temperatura durante 3h. Se enfría a temperatura ambiente, se mantienen estas condiciones durante 1h y se filtra el sólido. Se seca el producto a 65°C y vacío durante 15h. Se obtienen 7.9g de Febuxostat en forma A pura.

Ejemplo 3: Preparación de la forma A del ácido 2-í3-c¡ano-4-(2-¡-butox¡ífen¡l1-4-met¡l-5-t¡azolcarboxíl¡co (Febuxostat) en formiato de etilo

Se añaden 9 mi formiato de etilo a 2. g de ácido 2-[3-ciano-4-(2-/-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico. Se calienta a reflujo y se enfría lentamente hasta temperatura ambiente. Se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 15h. Se filtra la suspensión. Se seca el producto a 65°C durante 15h y se obtienen 1.14g de Febuxostat en forma A pura.

El diagrama de rayos X (Flg. 1) y el espectro de IR (Fig. 2) de cualquiera de las muestras obtenidas en los Ejemplos 1-3 es concordante con los reportados en el estado de la técnica.

1. Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat, ácido 2-[3-c¡ano-4-(2-/-butoxi)fen¡l]-4-metil-5- tiazolcarboxílico que comprende las siguientes etapas:

a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 6 mi de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 5°C y la temperatura de ebullición de la disolución;

b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45°C y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de ¡sopropilo; y

c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:

c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas; o

c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo; seguido de filtración y secado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa a) la proporción de disolvente por gramo de soluto es de 1 a 5 mi.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa b) el período de cristalización está comprendido entre 3 y 15 horas.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c.1.) el período está comprendido entre 8 y 1 horas.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c.2.) el período de agitación está comprendido entre 3 y 15 horas.