Procedimiento para la preparación de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina).

Un procedimiento para la preparación del (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (I) **Fórmula**

que comprende las siguientes etapas:



a) hidrólisis del compuesto (II) **Fórmula**

donde R es un alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, en presencia de un coadyuvante seleccionado entre:

a1) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; y

a2) una solución acuosa que contiene un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, preferentemente ácido clorhídrico;

en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo, seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas; y

b) purificación opcional seleccionada entre:

b1) acilación del compuesto final (I) con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCl y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO)2O, donde R tiene igual significado que antes, seguido de posterior separación del éster (II) así formado e hidrólisis final según la etapa a); y

b2) salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, seguido de posterior separación de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos,

preferentemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/066662.

Solicitante: INTERQUIM, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MARQUILLAS OLONDRIZ, FRANCISCO, POMARES,MARTA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D333/20 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › por átomos de nitrógeno (radicales nitro, nitroso C07D 333/12).

PDF original: ES-2420118_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (Rotigotina) .

Campo de la invención:

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2tienil) etil]amino-1-naftol (Rotigotina) , (I) .

OH

(I) Antecedentes de la invención:

La patente US 4654628 describe derivados de alquil aminotetralinas que exhiben actividad dopaminérgica. Entre dichos compuestos se encuentra rac- (I) ,

OH

rac- (I)

Estudios posteriores, cuyos resultados se describen en la patente US 4657925, demuestran que la acción dopaminérgica del enantiómero (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol, en adelante referidos como (I) , es hasta 140 veces superior a la de su enantiómero (6R) - (+) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2tienil) etil]amino-1-naftol.

La patente US 4885308 describe el uso de (I) , principio activo conocido como Rotigotina, en el tratamiento del Pakinson.

Por tanto, existe la necesidad de disponer de un procedimiento para la preparación de este principio activo.

En los procedimientos descritos hasta ahora -US 4654628 y US 4657925- para la preparación de rac- (I) basan el último paso de síntesis en la desprotección de un grupo fenol por hidrólisis del correspondiente éter metílico.

Esta hidrólisis requiere condiciones ácidas drásticas, como por ejemplo HBr al 48% a alta temperatura (J. Med. Chem., 1979, v.22, n.12, 1469-1475) o BBr3 a baja temperatura (Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 1985, 7, 208-211) . Debido a que el grupo tienil no es muy estable frente a estas condiciones ácidas, en este último estadio de síntesis se forma un gran número de impurezas.

La patente US 6372920B1 describe la preparación de (I) mediante alquilación de (-) -5-hidroxi-N-n-propil-2aminotetralina (V) con un gran exceso de 4-toluensulfonato de 2- (2-tienil) etanol en xileno a reflujo durante 32 horas en presencia de carbonato sódico a una relación molar de 0, 6 con respecto a la aminotetralina de partida. Según los autores, el uso de carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos con un valor de relación molar inferior a 1, 9 respecto a la aminotetralina de partida reduce la formación de impurezas. Sin embargo,

según nuestra propia experiencia, en la O-alquilación del fenol se forma un considerable número de compuestos como impurezas.

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, ninguno de los métodos de preparación de (I) descritos hasta el momento parece satisfactorio para su aplicación industrial. Existe, por tanto, la necesidad de disponer de un 50 procedimiento industrial alternativo para la preparación de rotigotina (I) .

Resumen de la invención:

La invención afronta el problema de proporcionar un procedimiento alternativo susceptible de ser aplicado a nivel industrial, para la preparación del compuesto (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-15 naftol (I) con una pureza elevada que permita su empleo como medicamento.

La solución proporcionada por esta invención se basa en el hecho de que los inventores han observado que alquilando la (S) - (-) -5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina (V) previamente protegida, en forma de éster alquílico lineal o ramificado (III) , con un compuesto de fórmula general (IV) donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en halógenos, preferentemente cloro y bromo, y sulfonatos, preferentemente metanosulfonato, 2-nitrobencenosulfonato, 3-nitrobencenosulfonato, 4-nitrobencenosulfonato y 4toluensulfonato, se evita la reacción secundaria de O-alquilación del fenol, obteniéndose (6S) - (-) -1-aciloxi5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftaleno, (II) .

Además, los autores proponen el uso concreto de los nitrobencenosulfonatos como agentes alquilantes, ya que siendo éstos más reactivos que el metanosulfonato o 4-toluensulfonato, permite utilizar unas condiciones más suaves de reacción.

Posteriormente, la hidrólisis del grupo éster de (II) bajo condiciones suaves, permite la obtención de (6S) - (-) 20 5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol, (I) , con elevada pureza.

Asimismo, otra solución proporcionada por esta invención se basa en el hecho de que los inventores han observado que un método de purificación del (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (I) consistente en acilar el fenol con un agente acilante, seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCl y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO) 2O, permite obtener (6S) - (-) -1aciloxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftaleno (II) con un mayor grado de pureza. Posteriormente, la hidrólisis de este éster en condiciones suaves rinde (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2tienil) etil]amino-1-naftol (I) altamente puro.

De forma similar, otro método de purificación propuesto por los inventores supone la salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, seguido de posterior separación opcional de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una sal inorgánica seleccionada del grupo consistente en los carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos.

Descripción detallada de la invención:

La ruta sintética en la que se basa el procedimiento para la preparación de (I) , i.e. el objeto de la presente R se selecciona del grupo consistente en alquilo (C1-C4) lineal o ramificado.

L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en halógenos, preferentemente cloro y bromo, y sulfonatos, preferentemente metanosulfonato, 2-nitrobencenosulfonato, 3-nitrobencenosulfonato, 4nitrobencenosulfonato y 4-toluensulfonato.

El compuesto enantiopuro (V) se puede obtener mediante cualquiera de los métodos descritos en la literatura (véanse las citas de Hacksell et al., J. Med. Chem., 1979, vol. 22 (12) , p. 1469-1475; Sonesson, J. Med. Chem., 1995, vol. 38 y US 5442117) .

La ruta sintética propuesta por los inventores parte de la O-acilación del fenol (V) en forma de su sal (hidrobromuro o hidrocloruro) , ya sea como producto aislado o in situ del medio de reacción, con un agente acilante (cloruro de ácido, RCOCl, o anhídrido, (RCO) 2O) para obtener (-) -5-aciloxi-N-n-propil-2-aminotetralina (III) .

En una realización particular, el agente acilante es el cloruro de acetilo y el éster formado es la (-) -5-acetoxi-Nn-propil-2-aminotetralina (III’) .

También es un objeto de la presente invención la reacción de alquilación de la amina (-) -5-acetoxi-N-n-propil-2aminotetralina (III’) con un compuesto de fórmula general (IV) en presencia de una base seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos y en un disolvente inerte aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla, obteniéndose (6S) - (-) -1-acetoxi5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftaleno, (II’) .

En una realización particular, el grupo saliente (L) del compuesto de fórmula general (IV) se selecciona entre 2nitrobencenosulfonato, 3-nitrobencenosulfonato y 4-nitrobencenosulfonato, el disolvente es tolueno y la base es bicarbonato sódico.

La preparación de los nitrobencenosulfonatos del 2- (2-tienil) etanol se realiza mediante cualquiera de los métodos descritos en la literatura para la preparación del análogo 4-toluensulfonato del 2- (2-tienil) etanol tal como se describe en la patente US 4127580.

Posteriormente, se hidroliza (II) en presencia de un coadyuvante seleccionado entre:

a1) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; o bien a2) una solución acuosa de un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido clorhídrico,

ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, preferentemente ácido clorhídrico; en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo seleccionado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación del (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (I)

5

que comprende las siguientes etapas:

a) hidrólisis del compuesto (II)

10

N

S

OH

(I)

N

S

O R

O

(II)

donde R es un alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, en presencia de un coadyuvante seleccionado entre:

a1) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; y a2) una solución acuosa que contiene un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, preferentemente ácido clorhídrico;

en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo, 20 seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas; y

b) purificación opcional seleccionada entre: b1) acilación del compuesto final (I) con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCl y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO) 2O, donde R tiene igual significado que antes, seguido de posterior separación del éster (II) así formado e hidrólisis final según la etapa a) ; y b2) salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, seguido de posterior separación de la sal así formada y su cristalización opcional,

y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la preparación del compuesto (II) comprende la 35 alquilación del compuesto (III)

(III) donde R tiene igual significado que antes, con un compuesto de fórmula general (IV)

(IV) 15

donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en halógenos, preferentemente cloro y bromo, y sulfonatos, preferentemente metanosulfonato, 2-nitrobencenosulfonato, 3-nitrobencenosulfonato, 4nitrobencenosulfonato y 4-toluensulfonato, en presencia de una base seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico, y en un disolvente aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde L se selecciona entre 2-nitrobencenosulfonato, 3nitrobencenosulfonato y 4-nitrobencenosulfonato, la base inorgánica es un bicarbonato alcalino, preferentemente el bicarbonato sódico, y el disolvente es tolueno.

4. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde la preparación del intermedio (III) comprende la acilación del compuesto (V)

NH

OH

(V)

en forma de una sal con un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido bromhídrico y ácido clorhídrico, con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCl y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO) 2O, donde R tiene igual significado que antes.

5. Un procedimiento para la preparación del (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (I) según la reivindicación 1

N

S

OH

(I)

que comprende las siguientes etapas: a) hidrólisis del compuesto (II’)

N

S

O O

(II’)

en presencia de un coadyuvante seleccionado entre: a1) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; y a2) una solución acuosa que contiene un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, preferentemente ácido clorhídrico;

en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas; y

b) purificación opcional seleccionada entre: b1) acetilación del compuesto final (I) con un agente acilante seleccionado entre cloruro de acetilo y anhídrido acético, seguido de posterior separación del acetato (II’) así formado e hidrólisis final según la etapa a) ; y b2) salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, seguido de posterior separación de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, donde la obtención del compuesto (II’) comprende la alquilación del compuesto (III’)

con un compuesto de fórmula general (IV)

L

(IV)

donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en halógenos, preferentemente cloro y

bromo, y sulfonatos, preferentemente metanosulfonato, 2-nitrobencenosulfonato, 3-nitrobencenosulfonato, 4nitrobencenosulfonato y 4-toluensulfonato, en presencia de una base seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico, y en un disolvente aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, donde L se selecciona entre el 2-nitrobencenosulfonato, el 3

nitrobencenosulfonato y el 4-nitrobencenosulfonato, la base inorgánica es un bicarbonato alcalino, preferentemente el bicarbonato sódico, y el disolvente es tolueno.

8. Un procedimiento según la reivindicación 6, donde la obtención del intermedio (III’) comprende la acetilación del compuesto (V) 35

NH

OH

(V)

en forma de una sal con un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido bromhídrico y ácido 40 clorhídrico, con un agente acetilante seleccionado entre cloruro de acetilo y anhídrido acético.

9. Un procedimiento para la preparación del (6S) - (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil- (2-tienil) etil]amino-1-naftol (I) según la reivindicación 1

N

S

45 OH

(I)

que comprende las etapas de:

a) acilación del compuesto (V)

NH

OH 5 (V)

en forma de una sal con un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido bromhídrico y acido clorhídrico, con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCl y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO) 2O, donde R es un alquilo (C1-C4) lineal

o ramificado, preferentemente metilo;

b) alquilación del compuesto resultante (III)

donde R tiene igual significado que antes, con un compuesto de fórmula general (IV)

(IV)

donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en halógenos, preferentemente cloro y bromo, y sulfonatos, preferentemente metanosulfonato, 2-nitrobencenosulfonato, 3-nitrobencenosulfonato, 4-nitrobencenosulfonato y 4-toluensulfonato, en presencia de una base mineral seleccionada del grupo 25 consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico, y en un disolvente aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno,

etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla;

c) hidrólisis del compuesto resultante (II)

(II)

donde R tiene igual significado que antes, en presencia de un coadyuvante seleccionado entre: c1) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; y

c2) una solución acuosa de un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en ácido clorhídrico,

ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, preferentemente ácido clorhídrico; en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo, seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas; y

d) purificación opcional seleccionada entre: d1) acilación del compuesto final (I) con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCl y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO) 2O, donde R tiene igual significado que antes, seguido de posterior separación del éster (II) así formado e hidrólisis final según la etapa c) ; y

d2) salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, seguido de posterior separación opcional de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico.

10. Un procedimiento según la etapa b) de la reivindicación 9, donde L se selecciona entre el 2nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato y el 4-nitrobencenosulfonato, la base inorgánica es un bicarbonato alcalino, preferentemente bicarbonato sódico, y el disolvente es tolueno.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción


 

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