Procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida.

Procedimiento para la preparacion de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida,

deformula (I)

que comprende la reaccion del compuesto de formula (VI)

con exceso de N,N-dimetilformamida dimetilacetal (NNDMF-DMA) segun una proporcion de 1,5-2,5 moles deNNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI) a reflujo, seguido de adicion de un disolvente apolar aromaticoseleccionado del grupo consistente en tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y susmezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90oC, y a continuacion un disolvente apolar alifaticoseleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n-octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano,metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/050235.

Solicitante: INTERQUIM, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SALLARES ROSELL,JUAN, MARQUILLAS,FRANCISCO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C231/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › por reacciones que no implican la formación de grupos carboxamido.
  • C07C233/33 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C233/43 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada saturada.
  • C07D487/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2427972_T3.pdf

 

Procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de la N-[5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida. 5

Campo de la técnica La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación del compuesto N-[5- (3-dimetilaminoacriloil) -2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida, de utilidad como intermedio en la obtención de productos farmacéuticos. 10 Estado de la técnica anterior

El compuesto N-[5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida, de fórmula (I) , es un intermedio clave en la obtención de las pirazolo[1, 5-a] pirimidinas halogenadas de gran afinidad sobre el receptor GABAA descritas en la 15 solicitud de patente EP1736475A1.

CH3

O N CH3

O

N CH3

F

CH3

(I)

El compuesto N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno) -2-carbonil-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N-metilacetamida (II) , descrito por

vez primera en dicha solicitud de patente, es particularmente interesante en el tratamiento y prevención de la ansiedad, la epilepsia, las alteraciones del sueño y el insomnio, en la inducción de la sedación-hipnosis y la anestesia, en la modulación del tiempo necesario para inducir el sueño y su duración, y en la inducción de la relajación muscular.

S

O

N

N N

O

N CH3

F

CH3 25 (II)

En dicha solicitud de patente, el compuesto final (II) se prepara por reacción de (I)

CH3 O N CH3

O

N CH3 F CH3

(I) con el compuesto (5-amino-1H-pirazol-4-il) tiofeno-2-il-metanona, de fórmula (III)

(III)

en ácido acético glacial. A su vez, el intermedio (I) se prepara en dos etapas, partiendo del compuesto N- (5-acetil-2-fluorofenil) -N-acetamida, de fórmula (IV)

F (IV) que se trata con exceso de N, N-dimetilformamida dimetilacetal (NNDMF-DMA) y posterior N-metilación del compuesto resultante N-[5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil]-acetamida, de fórmula (V) CH3

(V)

con yoduro de metilo en dimetilformamida (DMF) , a 0ºC, en atmósfera inerte, y en presencia de hidruro sódico (Ejemplo preparativo 1) .

El uso de reactivos peligrosos como son el yoduro de metilo y del hidruro sódico, así como de condiciones experimentales especiales, como es la baja temperatura requerida que es de 0ºC y la conveniencia de trabajar en atmósfera inerte en la etapa (V) → (I) , hacen que el procedimiento de la solicitud de patente EP1736475A1 sea poco recomendable para la fabricación industrial de la N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno) -2-carbonil-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7

il]fenil}-N-metilacetamida (II) . Además, otros inconvenientes del proceso son que la obtención del intermedio clave (I) desde (IV) pasando por (V) ocurre con un rendimiento total del 40%, y que la pureza de (I) , según se determina por HPLC, es del 94.9%.

En definitiva, existe la necesidad de disponer de otro procedimiento para llegar al intermedio (I) que evite materiales 10 peligrosos y que resulte verdaderamente eficiente desde el punto de vista industrial.

Los autores de la presente invención han descubierto un nuevo procedimiento para la obtención de (I) más respetuoso con el medio ambiente, fácilmente industrializable en comparación con métodos actuales, y que conduce al producto con mayor rendimiento y mayor pureza.

Objeto de la invención El objeto de la invención es un nuevo procedimiento para la preparación de la N-[5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluorofenil]-N-metil-acetamida (I) respetuoso con el medio ambiente, fácilmente industrializable, con buen rendimiento y 20 pureza adecuada.

También es objeto de la invención un nuevo procedimiento para la preparación del producto N-{2-fluoro-5-[3 (tiofeno) -2-carbonil-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N-metilacetamida (II) .

Otro objeto de la invención es el nuevo compuesto intermedio N- (5-acetil-2-fluorofenil) -N-metil-acetamida (VI) .

Descripción detallada de la invención El procedimiento para la preparación de la N-[5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida (I) objeto de 30 la investigación comprende la reacción del compuesto de fórmula (VI)

F CH3

(VI)

con exceso de NNDMF-DMA en una proporción de 1, 5-2, 5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI)

a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, noctano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura.

En una realización preferida la proporción de NNDMF-DMA es de 2 moles por cada mol del compuesto (VI) . En otras realizaciones preferidas se elige como disolvente apolar aromático el tolueno, la temperatura de reacción es de 80ºC y el disolvente apolar alifático es el n-heptano.

En otra realización preferida de la presente invención, el compuesto (VI) se obtiene por un procedimiento que 45 comprende la reacción del compuesto de fórmula (IV)

F (IV)

con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o-nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y metansulfonato de metilo, en un disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, seguido de neutralización con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico.

Las reacción de metilación se realiza añadiendo a una temperatura de 10 – 50ºC el agente básico, en una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles respecto del sustrato (IV) , en presencia del agente metilante que está en una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles respecto del sustrato (IV) .

En otras realizaciones preferidas la temperatura de reacción es de 30ºC, el agente metilante seleccionado es el ptoluensulfonato de metilo, utilizado en proporción de 1, 1 moles por cada mol del compuesto (IV) , el disolvente polar aprótico es el acetonitrilo, y el agente básico es hidróxido sódico, utilizado en proporción de 1, 1 moles por cada mol del compuesto (IV) y adicionado con posterioridad a la introducción del agente metilante.

El segundo objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de la N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno) -2-carbonilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N-metilacetamida (II)

CH3

(II)

que comprende las siguientes etapas:

a) reacción del compuesto de fórmula (IV)

F (IV)

con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o-nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y metansulfonato de metilo, en una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles respecto del sustrato (IV) , a una temperatura de 10-50ºC, en un disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, seguido de neutralización con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico, en una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles respecto del sustrato (IV) ;

b) reacción del compuesto resultante de fórmula (VI)

F CH3

(VI)

con exceso de NNDMF-DMA según una proporción de 1, 5-2, 5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI) a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n

octano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura; y

c) reacción del compuesto resultante de fórmula (I)

CH3

CH3

CH3

(I)

con el compuesto de fórmula (III)

F

(III)

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de la N-[5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida, de fórmula (I)

CH3

CH3

CH3

(I)

que comprende la reacción del compuesto de fórmula (VI)

F CH3

(VI)

con exceso de N, N-dimetilformamida dimetilacetal (NNDMF-DMA) según una proporción de 1, 5-2, 5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI) a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n-octano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la proporción de NNDMF-DMA es de 2 moles por cada mol del 20 compuesto (VI) .

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el disolvente apolar aromático es tolueno.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la temperatura es de 80ºC.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente apolar alifático es nheptano.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (VI) se obtiene por un procedimiento que comprende la reacción del compuesto de fórmula (IV)

F (IV)

con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o

nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y

metansulfonato de metilo, en un disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, según una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles de agente metilante por cada mol del compuesto (IV) , a una temperatura de 15-50ºC, seguido de neutralización a la misma temperatura con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico,

carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico, según una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles de agente básico por cada mol del compuesto (IV) .

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente metilante es p-toluensulfonato de metilo.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en el que la proporción de p-toluensulfonato de metilo es de 1, 1 moles por cada mol del compuesto (IV) .

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el disolvente polar aprótico es acetonitrilo. 20

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el agente básico es hidróxido sódico.

11. Procedimiento según cualquiera de la reivindicaciones 6 a 10, en el que la proporción de hidróxido sódico es de

1, 1 moles por cada mol del compuesto (IV) . 25

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la temperatura es de 30ºC.

13. Procedimiento para la preparación de la N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno) -2-carbonil-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N

metilacetamida (II) 30

N

O

N CH3 F

CH3

(II)

que comprende las siguientes etapas: a) reacción del compuesto de fórmula (IV)

F (IV)

con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o

nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y

metansulfonato de metilo, en un disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, según una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles de agente metilante por cada mol del compuesto (IV) , a una temperatura de 10-50ºC, seguido de neutralización a la misma temperatura con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico,

carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico, según una proporción de 1, 0 a 1, 5 moles de agente básico por cada mol del compuesto (IV) ;

b) reacción del compuesto resultante de fórmula (VI)

F CH3

(VI)

con exceso de NNDMF-DMA según una proporción de 1, 5-2, 5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI) a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n-octano, 2, 5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura; y

c) reacción del compuesto resultante de fórmula (I) 25 CH3

CH3

CH3

(I)

con el compuesto de fórmula (III)

F

(III)

en ácido acético glacial a una temperatura en el rango de 60 a 90ºC durante un período de 2-6 horas, y adición de un alcohol alifático seleccionado del grupo consistente en isopropanol, etanol, n-propanol y metanol. 5

14. Procedimiento según la reivindicación 13 en el que (i) en la etapa a) el agente metilante es p-toluensulfonato de metilo empleado en una proporción de 1, 1 moles por

cada mol del compuesto (IV) , el disolvente polar aprótico es acetonitrilo, la temperatura es de 30ºC, y el agente 10 básico es hidróxido sódico en una proporción de 1, 1 moles por cada mol del compuesto (IV) ;

(ii) en la etapa b) la proporción de NNDMF-DMA es de 2 moles por cada mol del compuesto (VI) , el disolvente apolar aromático es tolueno, la temperatura es de 80ºC, y el disolvente apolar alifático es n-heptano; y

(iii) en la etapa c) la temperatura es de 75ºC, el período de tiempo es de 4 horas, y el alcohol alifático es isopropanol.

15. El compuesto N- (5-acetil-2-fluorofenil) -N-metil-acetamida de fórmula (VI)

F CH3

(VI)

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción • EP 1736475 A1 [0002] [0005] [0019] [0020] [0022] • US 2005070555 A [0025]


 

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