Procedimiento de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina.

Procedimiento de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina de fórmula 3'cisHX **Fórmula**

donde R representa un grupo metilo,

etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo o sec-butilo y X representa cloro o bromo, que comprende la reacción de un éster alquílico del D-triptófano, en forma de sal con un hidrácido HX, de fórmula 1'HX **Fórmula**

donde R y X tienen el mismo significado que en 3'cisHX, y piperonal, de fórmula 2 **Fórmula**

en ausencia de cualquier componente adicional y a una temperatura comprendida entre 40 y 150ºC.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/052281.

Solicitante: INTERQUIM, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MARQUILLAS OLONDRIZ, FRANCISCO, BERZOSA RODRIGUEZ,XAVIER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D471/14 C07D 471/00 […] › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2541421_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina.

La presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-5 carbolina, específicamente el tadalafilo (7) e intermedios de síntesis. El tadalafilo (7) corresponde químicamente a la (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6- (3, 4-metilendioxifenil) -pirazino-[2, 1:6, 1]pirido[3, 4-b]indol-1, 4-diona y es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-5 de la guanosina monofosfato cíclica, utilizado para el tratamiento de la disfunción eréctil. Su fórmula estructural es:

ESTADO DE LA TÉCNICA

Hay numerosas patentes que describen la obtención de 7 partiendo del éster metílico del D-triptófano (1) (o su 15 clorhidrato, 1HCl) y del piperonal (2) y siendo la reacción entre ambos la etapa clave en el proceso de obtención de 7.

La patente de producto

EP0740668B1

describe como primera etapa del proceso la reacción entre 1 y 2 en diclorometano (DCM) y en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) . Los mejores resultados se obtienen por reacción durante 5 días a 4ºC, obteniéndose 3 con un rendimiento del 69.8%. Posteriormente se aísla el isómero deseado (3cis) por cristalización con un rendimiento del 42.2%. Se describen también procesos de epimerización para la transformación de 3trans en 3cis por calefacción en HCl acuoso o metanólico. En el mejor de los casos se 25 obtiene un rendimiento de epimerización del 72% por calefacción en HCl acuoso a 60ºC durante 36h. El proceso de obtención de tadalafilo se recoge en la Fig. 1.

Fig. 1

La patente posterior

EP1546149B1

presenta un procedimiento industrial de obtención de 7 en el que se hace 5 reaccionar 1HCl y 2 a reflujo durante 18h en isopropanol (IPA) , obteniéndose por precipitación en el medio de reacción 3cisHCl con un rendimiento del 92%.

La solicitud de patente

WO2005068464A2

reivindica un proceso análogo en el que por reacción entre 1 y 2 en TFA/DCM durante 30h en presencia de tamices moleculares se obtiene 3 con un rendimiento del 99% (mezcla de 10 60.4% de 3cis, 26.9% de 3trans e impurezas) .

La solicitud de patente

WO2006110893A2

describe un proceso en el que por reacción entre 1HCl y 2 en TFA/AcOEt durante 7 días a temperatura ambiente se obtiene 3cisHCl por filtración del crudo de reacción con un rendimiento del 75%. 15

Los documentos de patente WO2007052283A1 y

US7223863B2

reivindican un proceso en el que por reacción entre 1HCl y 2 en dimetilacetamida (DMA) 35h a 70ºC, en presencia de un agente deshidratante, y posterior tratamiento con HCl acuoso 10h a 60ºC se obtiene 3cis por cristalización con un rendimiento del 65%.

La solicitud de patente IN00307CH2003 presenta un proceso en el que por reacción entre 1 y 2 en tolueno 24h a reflujo y posterior tratamiento con HCl acuoso se obtiene 3cisHCl con un rendimiento del 80%.

La solicitud de patente

EP2170880A2

reivindica un proceso en el que por reacción entre 1HCl y 2 en sulfolano 14h a 85ºC se obtiene 3cisHCl por cristalización con un rendimiento del 89%. 25

La solicitud de patente

WO2009047613A2

reivindica un proceso el que por reacción entre 1HCl y 2 en tolueno a 110ºC en presencia de PEG400 se obtiene 3cis por cristalización con un rendimiento del 65%.

La solicitud de patente

WO2009144734A1

reivindica un proceso el que se hace reaccionar 1 y 2 en TFA/DCM 30 durante 9h a reflujo, seguido de la epimerización en HCl 1N (10h a 65ºC) . Se lleva a cabo la segunda etapa de síntesis sin aislar el intermedio 3. Se obtiene un rendimiento conjunto de las dos etapas del 53%.

Según los procedimientos descritos hasta el momento, la obtención de tadalafilo (7) presenta un problema importante, que es el considerable período de tiempo que se requiere para la reacción entre el éster del D-35 triptófano (1) (o su clorhidrato, 1HCl) y el piperonal (2) . Esta reacción es la clave de todo el proceso y precisa ser mejorada a fin de conseguir un procedimiento industrial más barato y eficaz.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un nuevo y ventajoso procedimiento industrial de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina, específicamente el tadalafilo (7) y sus intermedios de síntesis, de acuerdo con el esquema de la Fig. 2. 5

Fig. 2

La característica principal de la presente invención consiste en que la reacción entre el piperonal (2) y los ésteres alquílicos del D-triptófano, en forma de sales con hidrácidos HX (1HX) , puede llevarse a cabo sin necesidad de añadir ningún otro componente (disolvente, ácido, catalizador, agente desecante, ) para rendir los compuestos de fórmula 3cisHX. Dichos compuestos se obtienen con buenos rendimientos simplemente a partir de piperonal y 1HX llevando a cabo la reacción a una temperatura superior a la temperatura de fusión del piperonal (35 ºC) . La 15 temperatura de la reacción puede ajustarse entre 90 y 150ºC y preferiblemente entre 110 y 130ºC. La reacción puede llevarse a cabo con cualquier proporción entre los reactivos, pero los solicitantes han descubierto que la operación se realiza convenientemente en una proporción molar 1HX:2 de 1:1 a 1:6 y más preferiblemente entre 1:2 a 1:5, hecho que mejora la fluidez del sistema, sin menoscabo de que se puedan utilizar proporciones mayores. Se observa, sorprendentemente, que el tiempo de reacción se reduce drásticamente respecto a lo descrito en el 20 estado de la técnica, siendo la conversión completa a los 15-30 minutos.

La reacción también puede llevarse a cabo a temperaturas bajas (40-90ºC) obteniéndose entonces un crudo de reacción formado por una mezcla de los diastereoisómeros 3cisHX y 3transHX del compuesto 3HX (Fig. 3) .

(Fig. 3)

Cuando se calienta a 110-130ºC este crudo de reacción durante un breve período de tiempo (15-30 minutos) se obtiene únicamente el isómero deseado (3cisHX) . Hay que destacar que los procesos de epimerización descritos 30

previamente implican un mínimo de 8h de reacción. Por lo tanto, si la reacción se realiza directamente a 110-130ºC se obtiene fundamentalmente 3cisHX.

El hecho de no añadir ningún otro componente a la reacción en la etapa de obtención de los compuestos de 3cisHX, y la no interferencia de la presencia de piperonal (2) en la siguiente etapa de síntesis para obtener los 5 compuestos 5cisHX, permite concatenar ambas etapas sin la necesidad de aislar 3cisHX y sin repercutir en el rendimiento del proceso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina, específicamente el tadalafilo (7)

e intermedios de síntesis, que comprende un procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula 3cisHX

donde R representa un grupo metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo o sec-butilo y X representa cloro o bromo, 20 el cual comprende la reacción de los ésteres alquílicos del D-triptófano, en forma de sal con un hidrácido HX, de fórmula 1HX

donde R y X tienen el mismo significado que en 3cisHX, y piperonal, de fórmula 2

en ausencia de cualquier componente adicional y a una temperatura comprendida entre 40 y 150ºC. Preferentemente la relación molar de 1HX:2 es de 1:1 a 1:6, más preferentemente de 1:2 a 1:5.

En una realización preferida R es un grupo metilo y X es cloro, prefiriéndose a su vez que la relación molar de 1HX:2 sea también de 1:1 a 1:6, y más preferentemente de 1:2 a 1:5.

En una realización preferida la temperatura de reacción está comprendida entre 90 y 150ºC, más preferentemente entre 110 y 130ºC. 10

Es también objeto de la presente invención la obtención de los compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina de fórmula 5cis

donde R tiene igual significado que en 1HX e Y representa cloro o bromo,

que comprende las siguientes etapas:

(i) obtención de los compuestos de fórmula 3cisHX según el procedimiento antes descrito más arriba, los cuales 20 pueden aislarse o no del medio de reacción; y (ii) reacción de los compuestos de fórmula 3cisHX con un haluro de haloacetilo (4)

donde Y tiene igual significado que en 5cis y Z representa cloro o bromo, en presencia de un agente básico, y en un medio orgánico o en una mezcla de un medio orgánico y agua.

En una realización preferida Y y Z son ambos cloro.

En otra realización preferida, y sin carácter limitativo, el agente básico es una amina terciaria o un carbonato inorgánico o un bicarbonato inorgánico, independientemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina de fórmula 3cisHX

donde R representa un grupo metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo o sec-butilo y X representa cloro o bromo, que comprende la reacción de un éster alquílico del D-triptófano, en forma de sal con un hidrácido HX, de fórmula 1HX

donde R y X tienen el mismo significado que en 3cisHX, y piperonal, de fórmula 2

en ausencia de cualquier componente adicional y a una temperatura comprendida entre 40 y 150ºC.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R es un grupo metilo y X es cloro.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la relación molar de 1HX:2 es de 1:1 a 1:6.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde la relación molar de 1HX:2 es de 1:2 a 1:5.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la temperatura de reacción está comprendida entre 75 y 150ºC. 25

6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde la temperatura de reacción está comprendida entre 110 y 130ºC.

7. Procedimiento de obtención de compuestos derivados de tetrahidro-ß-carbolina de fórmula 5cis 30

donde R tiene igual significado que en 1HX e Y representa cloro o bromo,

que comprende las siguientes etapas:

(i) obtención de los compuestos de fórmula 3cisHX, según el procedimiento descrito en la reivindicación 1, los cuales opcionalmente se aíslan del medio de reacción; y (ii) reacción de los compuestos de fórmula 3cisHX con un haluro de haloacetilo (4)

donde Y tiene igual significado que en 5cis y Z representa cloro o bromo, en presencia de un agente básico, y en un medio orgánico o en una mezcla de un medio orgánico y agua.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde Y y Z son ambos cloro. 15

9. Procedimiento según la reivindicación 7, donde el agente básico es una amina terciaria o un carbonato inorgánico o un bicarbonato inorgánico.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde la amina terciaria se selecciona del grupo que consiste en 20 butildimetilamina, dietilmetilamina, dietilpropilamina, diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-etilpirrolidina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, tributilamina, trietilamina, triisopropilamina, trimetilamina y tripropilamina, el carbonato inorgánico es carbonato sódico o potásico y el bicarbonato inorgánico es bicarbonato sódico o potásico.

11. Procedimiento según la reivindicación 7, donde el medio orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes alifáticos como el etanol, el metanol, el isopropanol, el n-butanol, el n-propanol o el t-butanol, amidas como la dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o la N, N-dimetilacetamida, cetonas como la acetona, la metiletilcetona o la metilisobutilcetona, éteres como el dietiléter, el dietoximetano, el diisopropil éter, el 1, 2-dimetoxietano, el dioxano, el etil-t-butil éter, el metil-t-butil éter, el tetrahidrofurano o el tetrahidropirano, ésteres 30 como el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de isobutilo, el acetato de n-butilo o el formiato de etilo, hidrocarburos alifáticos halogenados como el cloroformo, el 1, 2-dicloroetano o el diclorometano, hidrocarburos aromáticos como tolueno, el 1, 2-xileno, el 1, 3-xileno o el 1, 4-xilenol, hidrocarburos saturados como el hexano, el ciclohexano, el heptano, el metilciclohexano o el éter de petróleo, nitrilos como el acetonitrilo o el propionitrilo, y sulfóxidos como el dimetilsulfóxido, y sus mezclas. 35

12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde el medio orgánico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano y acetato de etilo.

13. Procedimiento de obtención del compuesto derivado de tetrahidro-ß-carbolina de fórmula 7 (tadalafilo) 40

que comprende las siguientes etapas:

(i) obtención de un compuesto de fórmula 5cis, según el procedimiento descrito en la reivindicación 7; y 5

(ii) reacción del compuesto de fórmula 5cis con metilamina (6) en un medio orgánico o en una mezcla de un medio orgánico y agua.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, donde el medio orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes alifáticos como el etanol, el metanol, el isopropanol, el n-butanol, el n-propanol o el t-butanol, amidas 10 como la dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o la N, N-dimetilacetamida, cetonas como la acetona, la metiletilcetona o la metilisobutilcetona, éteres como el dietiléter, el dietoximetano, el diisopropil éter, el 1, 2-dimetoxietano, el dioxano, el etil-t-butil éter, el metil-t-butil éter, el tetrahidrofurano o el tetrahidropirano, ésteres como el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de isobutilo, el acetato de n-butilo o el formiato de etilo, hidrocarburos alifáticos halogenados como el cloroformo, el 1, 2-dicloroetano o el diclorometano, hidrocarburos 15 aromáticos como tolueno, el 1, 2-xileno, el 1, 3-xileno o el 1, 4-xilenol, hidrocarburos saturados como el hexano, el ciclohexano, el heptano, el metilciclohexano o el éter de petróleo, nitrilos como el acetonitrilo o el propionitrilo, y sulfóxidos como el dimetilsulfóxido, y sus mezclas.


 

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