Procedimiento para la fabricación de [fenilsulfanilfenil]piperidinas.

Un procedimiento, en el que un compuesto de fórmula II**Fórmula**

en donde R' y R" representan,

independientemente, uno, dos o tres hidrógenos, halógenos, alquilos C1-6 o alquilenos C2-6, y L representa un grupo lábil, se hace reaccionar con una N-bencil-4-piperidona, opcionalmente sustituida, **Fórmula**

en donde R'" representa hidrógeno u -O-alquilo C1-6, para obtener un compuesto de fórmula III **Fórmula**

Procedimiento para la fabricación de [fenilsulfanilfenil]piperidinas Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de [fenilsulfanilfenil]piperidinas y sales de las mismas.

Antecedentes de la invención Las solicitudes de patente internacional publicadas como WO 2003/029232 y WO 2007/144006 describen que el compuesto 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]-piperidina tiene un perfil farmacológico que comprende la inhibición de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, la inhibición de los receptores 2A y 3 de serotonina y el receptor adrenérgico a1A, y que dicho compuesto y sales del mismo pueden ser útiles en el tratamiento de una gama de indicaciones tales como la depresión, ansiedad y dolor. Por consiguiente, existe la necesidad de procedimientos para la fabricación de dicho compuesto que sean fáciles, económicos y que proporcionen un alto rendimiento.

El documento WO 2003/029232 describe un procedimiento en el que una piperidina-4-ol protegido con terc

butoxicarbonilo se transforma en un oxalato y luego se reduce por medio de Bu3SnH para proporcionar el compuesto deseado después de la desprotección.

El documento WO 2007/144006 describe un procedimiento en el que se obtiene piperdina-4-ol protegida con etoxicarbonilo, haciendo reaccionar bromuro de 2- (4-tolilsulfanil) -fenilo con N-carbetoxi-4-piperidona, producto que se reduce por medio de SiEt3H/TFA para proporcionar el compuesto deseado después de la desprotección. La etapa del procedimiento en la que se obtiene piperidina-4-ol protegido con etoxicarbonilo se efectúa a temperaturas muy bajas, es decir, -40º C, y el producto intermedio reducido es difícil de aislar, ya que no cristaliza fácilmente.

El documento WO 01/46147 describe un método para reducir piperidina-4-ol N-protegido por medio de SiEt3H/TFA.

Sumario de la invención Los autores de la presente invención han encontrado, sorprendentemente, que el uso de un bencilo opcionalmente sustituido en calidad de grupo protector de N-piperidina permite llevar a cabo un procedimiento para obtener el 35 piperidina-4-ol protegido que discurre a temperaturas elevadas, que da lugar a rendimientos globales superiores y que permite un aislamiento y una purificación más fáciles y convenientes de productos intermedios mediante cristalización. Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a un procedimiento en el que un compuesto de fórmula II

en donde R' y R" representan, independientemente, uno, dos o tres hidrógenos, halógenos, alquilos C1-6 o alquilenos C2-6, y L representa un grupo lábil, se hace reaccionar con una N-bencil-4-piperidona, opcionalmente sustituida, opcionalmente en presencia de un agente de metalación seleccionado de alquil-litio, alquil-magnesio o magnesio;45 en donde R'" representa hidrógeno u -O-alquilo C1-6, para obtener un compuesto de fórmula III

En una realización, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I

y sus sales por adición de ácidos, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

con una N-bencil-4-piperidona opcionalmente sustituida opcionalmente en presencia de un agente de metalación seleccionado de alquil-litio, alquil-magnesio o magnesio, para obtener un compuesto de fórmula III

Figuras

Figura 1: modelo de difracción por rayos X (XRDP - siglas en inglés) de 1-bencil-4-hidroxi-4-[2- (4metilfenilsulfanil) fenil]piperidina, HCl, forma a Figura 2: XRDP de 1-bencil-4-hidroxi-4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina, HCl, forma º Figura 3: calorimetría diferencial de barrido (DSC - siglas en inglés) de 1-bencil-4-hidroxi-4-[2- (4

metilfenilsulfanil) fenil]piperidina, HCl, forma a Figura 4: DSC de 1-bencil-4-hidroxi-4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina, HCl, forma º

Descripción detallada de la invención A veces, a los grupos hábiles se les alude como nucleófugos y, típicamente, son correspondientes bases débiles a ácidos fuertes. Ejemplos de grupos hábiles incluyen halógenos tales como Cl, Br, I y alquil-sulfonatos, tales como Tosilato Brosilato Mesilato y Trifilato. Se hace mención especial a Br.

En una realización, R' y R" son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6 tal como metilo. En particular, R' es metilo y R" es hidrógeno y, en particular, R' es metilo en la posición 4. En una realización, R' y R" representan, independientemente, uno o más hidrógenos o halógenos tales como flúor.

En una realización, R'" es hidrógeno o metoxi y, en particular, es hidrógeno.

En una realización, el agente de metalación es alquil-litio tal como n-butil-litio o terc-butil-litio y, en particular, n-butillitio.

En una realización, la sal por adición de ácidos es una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, dichas sales por adición de ácidos son sales de ácidos que no son tóxicos. Dichas sales incluyen sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, malónico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, paminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, teofilina-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8bromoteofilina. Dichas sales también se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Se hace mención especial a la sal por adición del ácido bromhídrico.

En una realización, un equivalente de compuesto II se disuelve en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo

o un disolvente etéreo, p. ej. heptanos, tetrahidrofurano (THF) o una mezcla de los mismos y se enfría hasta entre alrededor de -25º C y 5º C, tal como entre alrededor de -10º C y alrededor de -25º C en una atmósfera protectora, p. ej. nitrógeno. Típicamente se utilizan entre 0, 1 y 4 equivalentes de THF. A esta disolución se añade aproximadamente 1 equivalente de un agente de metalación, p. ej. n-butil-litio disuelto en un disolvente tal como un hidrocarburo, p. ej. heptanos, al tiempo que se mantiene la temperatura por debajo de 0º C. Tras el enfriamiento hasta una temperatura no superior a alrededor de -15º C, una N-bencil-4-piperidona opcionalmente sustituida, disuelta en un disolvente tal como un disolvente etéreo, p. ej. THF, se añade en una cantidad aproximadamente equimolar, al tiempo que se mantiene la temperatura por debajo de alrededor de -15º C. Una vez que se ha completado la adición, se deja que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. El producto se puede elaborar mediante separación de fases utilizando un disolvente adecuado tal como acetato de etilo y una disolución acuosa de carácter básico, p. ej. NaOH con un pH en torno a 10-12. Los disolventes se separan por completo o en parte mediante destilación en vacío (temperatura máx ~ 50º C) . La disolución del producto en un disolvente adecuado y la separación de dicho disolvente,

p. ej. mediante destilación en vacío, se puede repetir utilizando, p. ej., THF como disolvente. Una vez que se ha completado la destilación, se añade un disolvente, p. ej. THF, seguido de la adición de un ácido, por ejemplo se burbujea en la disolución gas cloruro de hidrógeno, y el producto (Compuesto III) se precipita mezclándolo con un anti-disolvente adecuado tal como dietil-éter, y se recoge. Como una alternativa al aislamiento/purificación con antidisolvente, se puede utilizar la siembra con cristales de compuesto III para precipitar el compuesto III. Con el fin de obtener un buen rendimiento, los disolventes utilizados antes de la separación de fases deberían estar secos.

Tal como se muestra en los ejemplos, los autores de la invención han investigado la reacción anterior utilizando diversos grupos protectores, es decir, N-bencil-4-piperidona, N-carbetoxi-4-piperidona, N-terc-butoxi-carbonil-4piperidona y N-benzoil-4-piperidona y a temperaturas que oscilan entre alrededor de -15º C y -78º C. La Tabla 1 que figura a continuación resume los rendimientos obtenidos Tabla 1

en donde R' y R" representan, independientemente, uno, dos o tres hidrógenos, halógenos, alquilos C1-6 o alquilenos C2-6, y L representa un grupo lábil, se hace reaccionar con una N-bencil-4-piperidona, opcionalmente sustituida, en donde R'" representa hidrógeno u -O-alquilo C1-6, para obtener un compuesto de fórmula III

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula II

en donde R' y R" representan, independientemente, uno, dos o tres hidrógenos, halógenos, alquilos C1-6 o alquilenos15 C2-6, y L representa un grupo lábil, se hace reaccionar con un agente de metalación seleccionado de alquil-litio, alquil-magnesio o magnesio y una N-bencil-4-piperidona, opcionalmente sustituida, en donde R'" representa hidrógeno u -O-alquilo C1-6, a una temperatura entre alrededor de -25º C y alrededor de 5º C, para obtener un compuesto de fórmula III

3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R' es 4-metilo y R" es hidrógeno.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R'" es hidrógeno.

5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el agente de metalación es nbutil-litio.

6. Un procedimiento para la fabricación de compuesto I

y sus sales por adición de ácidos, en donde R' y R" representan, independientemente, uno, dos o tres hidrógenos, halógenos, alquilos C1-6 o alquilenos C2-6, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en donde R'" representa hidrógeno u -O-alquilo C1-6, para obtener un compuesto de fórmula III

y sus sales por adición de ácidos, en donde R' y R" representan, independientemente, uno, dos o tres hidrógenos, halógenos, alquilos C1-6 o alquilenos C2-6, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en donde L representa un grupo lábil, con un agente de metalación seleccionado de alquil-litio, alquil-magnesio o magnesio y una N-bencil-4-piperidona, opcionalmente sustituida,

en donde R'" representa hidrógeno u -O-alquilo C1-6, a una temperatura entre -25º C y 5º C, para obtener un compuesto de fórmula III

8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en el que R' es 4-metilo y R" es hidrógeno.

9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que R'" es hidrógeno.

1.

10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que el agente de metalación es nbutil-litio.

12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en el que dicha sal es la sal de adición del ácido bromhídrico.

2.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto I es , o sales por adición de ácidos del mismo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de hacer reaccionar con n-butil-litio a una temperatura por debajo de 0º C, seguido de la reacción con N-bencil-4-piperidona a una compuesto que se hace reaccionar ulteriormente con cloroformiato de etilo para obtener un compuesto de la fórmula compuesto que se hace reaccionar ulteriormente con Et3SiH y ácido trifluoroacético, seguido de la reacción con un ácido para separar el grupo protector de N-piperidina y, opcionalmente, para obtener una sal por adición de ácidos deseada.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que L es Br.

15. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, en el que dicha sal es la sal por adición del ácido bromhídrico, y en el que el grupo N-protector se separa mediante reacción con ácido bromhídrico en ácido acético.

o sales por adición de ácidos del mismo, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un 15 compuesto de la fórmula con cloroformiato de etilo para obtener un compuesto de la fórmula

compuesto que se hace reaccionar ulteriormente con Et3SiH y ácido trifluoroacético, seguido de la reacción con un ácido para separar el grupo protector de N-piperidina y, opcionalmente, para obtener una sal por adición de ácidos deseada.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha sal es la sal por adición del ácido25 bromhídrico, y en el que el grupo N-protector se separa mediante reacción con ácido bromhídrico en ácido acético.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el compuesto se prepara en una etapa inicial en la que 4-metiltiofenol y 2-yodobromobenceno se hacen reaccionar en presencia de una fuente de paladio y un ligando de fosfina bidentado a pH de carácter básico a temperaturas elevadas.

19. Un compuesto de acuerdo con la fórmula i) o ii)

en donde R' y R" representan, independientemente, uno, dos o tres hidrógenos, halógenos, alquilos C1-6 o alquilenos C2-6, y en donde R'" representa hidrógeno u -O-alquilo C1-6, y sales por adición de ácidos de los mismos.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, seleccionado de 1-bencil-4-hidroxi-4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina; y éster etílico de ácido 4-etoxicarboniloxi-4- (2-p-tolilsulfanil-fenil) -piperidina-1-carboxílico; y sales por 15 adición de ácidos de los mismos.