Derivados de benzamida y usos relacionados con los mismos.

Compuesto que tiene la fórmula (I):

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es -OH;

R2 es metilo;

R3 es trifluorometilo;

R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) ycicloalquilo (C3-C8);

R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo(C2-C8), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), cicloalquil(C3-C8) alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8) alcoxilo (C1-C6), heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6),heteroarilalquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R", -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -XNR'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R')2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 y -XNR'C(O)R';

R6 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, metilo, etilo, butilo lineal o ramificado,pentilo lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, heptilo lineal o ramificado, octilo lineal o ramificado,alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8),heterocicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8) alcoxilo (C1-C6),heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilalquilo (C1-C6); arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR'-NR'C(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R",-X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R')2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -XSO2N(R')2, -X-N(R')2 y -X-NR'C(O)R'.

Derivados de benzamida y usos relacionados con los mismos

Antecedentes de la invención Esta invención se refiere en general a compuestos novedosos, composiciones y al uso de cualquiera de ellos en métodos para modular hidroxiesteroide deshidrogenasas, tales como 111-HSD1, y para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación de hidroxiesteroide deshidrogenasas, tales como diabetes y obesidad. Los métodos comprenden la administración, a un paciente que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de benzamida. En el presente documento se presentan derivados de benzamida novedosos o sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de receptores de hormonas esteroides mediante la conversión de las hormonas esteroides en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125.

Existen numerosas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (111-HSD) catalizan la interconversion de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona) , y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (111-HSD1) se expresa en el hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otro tejido glucocorticoide y es una diana potencial para la terapia dirigida a numerosos trastornos que pueden aliviarse mediante la reducción de la acción de los glucocorticoides, tales como diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.

Se conoce bien que los glucocorticoides desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la diabetes y que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagón en el hígado. Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; y Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892. Además, está bien establecido que la 111-HSD1 desempeña un papel importante en la regulación del efecto de los glucocorticoides locales y de la producción de glucosa en el hígado. Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692.

Además, el mecanismo de acción planteado como hipótesis de las HSD en el tratamiento de la diabetes ha sido respaldado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios demostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) se reducían con la administración de inhibidores de HSD. Además, se demostró que los niveles de glucemia y la producción de glucosa hepática se reducían en ratones deficientes en 111-HSD1. Datos adicionales reunidos utilizando este modelo deficiente murino también confirman que la inhibición de 111-HSD1 no producirá hipoglicemia, puesto que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulan de manera independiente de los glucocorticoides. Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929.

Las HSD también desempeñan un papel en la obesidad. La obesidad es un factor importante en el síndrome X así como en la diabetes tipo II (no insulinodependiente) , y la grasa omental parece ser de importancia principal en el desarrollo de ambas enfermedades, ya que la obesidad abdominal se ha asociado con intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome X (por ejemplo, tensión arterial elevada, niveles disminuidos de HDL y niveles aumentados de VLDL) . Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. También se ha notificado que la inhibición de las 111-HSD en pre-adipocitos (células del estroma) daba como resultado una tasa disminuida de diferenciación en adipositos. Se prevé que esto da como resultado la expansión disminuida (posiblemente la reducción) del depósito de grasa omental, lo que puede conducir a obesidad central reducida. Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213.

Se espera que la inhibición de 111-HSD1 en adipositos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, tal como se notifica en Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105. Además, se ha demostrado que existe una correlación entre la actividad de los glucocorticoides y ciertos factores de riesgo cardiovasculares. Esto sugiere que una reducción de los efectos de los glucocorticoides sería beneficiosa en el tratamiento o la prevención de determinadas enfermedades cardiovasculares. Walker et al., Hypertension 1998, 31:891-895; y Fraser et al., Hypertension 1999, 33:1364-1368.

Las HSD se han implicado en el proceso del control del apetito y por tanto se cree que desempeñan un papel adicional en los trastornos relacionados con el peso. Se sabe que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno al aumentar tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido hipotalámico Y. Esto sugiere que los glucocorticoides desempeñan un papel en promover la ingesta de alimentos y que la inhibición de 111-HSD1 en el cerebro puede aumentar la saciedad, dando como resultado por tanto una disminución en la ingesta de alimentos. Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383.

Otro posible efecto terapéutico asociado con la modulación de las HSD es el que se refiere a diversos alimentos pancreáticos. Se notifica que la inhibición de 111-HSD1 en células 1 pancreáticas murinas da como resultado una secreción de insulina aumentada. Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844. Esto se deduce del descubrimiento de que se encontró previamente que los glucocorticoides eran responsables de la liberación de insulina pancreática reducida in vivo, Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11 :555-560. Por tanto, se sugiere que la inhibición de 111-HSD1 produciría otros efectos beneficiosos en el tratamiento de la diabetes distingos a los efectos predichos en el hígado y la reducción de grasa.

La 111-HSD1 también regula la actividad de los glucocorticoides en el cerebro y por tanto contribuye a la neurotoxicidad. Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70; y Seckl et al., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99. Se sabe que el estrés y/o los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain et al., Nature 1998, 394:787-790) , y resultados no publicados indican mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor no específico de 111-HSD. Estos informes, además de los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, sugieren que la inhibición de las HSD en el cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo frente a la ansiedad y estados relacionados. Tranche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103. La 111-HSD1 reactiva la 11-DHC a corticosterona en células del hipocampo y puede potenciar la neurotoxicidad de la cinasa, dando como resultado alteraciones en el aprendizaje relacionadas con la edad. Por tanto, se cree que los inhibidores selectivos de 111-HSD1 protegen contra la disminución de la función del hipocampo con la edad. Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721. Por tanto, se ha lanzado la hipótesis de que la inhibición de 111-HSD1 en el cerebro humano protegería contra efectos mediados por glucocorticoides perjudiciales en la función neuronal, tal como deterioro cognitivo, depresión y aumento del apetito.

Se cree que las HSD desempeñan un papel en la inmunomodulación basándose en la percepción general de que los glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario. Se sabe que hay una interacción dinámica entre el sistema inmunitario y el eje HPA (hipotalámico-hipofisiario-adrenal) (Rook, Baillier’s Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576581) , y los glucocorticoides ayudan al equilibrio entre las respuestas mediadas por células y las respuestas humorales. El aumento de la actividad de los glucocorticoides, que puede inducirse por estrés, está asociado con una respuesta humoral y como tal, la inhibición de 111-HSD1 puede dar como resultado el cambio en la respuesta hacia una reacción basada en células. En determinados estados patológicos, tales como tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmunitaria normalmente se inclina hacia una respuesta humoral cuando una respuesta basada en células podría ser más apropiada. Se está estudiando la inhibición de 111-HSD1 para su uso para dirigir una respuesta basada en células en estos casos. Mason, Immunology Today 1991, 12:57-60. Se deduce entonces, que una utilidad alternativa de la inhibición de 111-HSD1 sería reforzar una respuesta inmunitaria temporal en asociación con la inmunización para garantizar que se obtenga una respuesta basada en células.

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1. Compuesto que tiene la fórmula (I) :

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es –OH;

R2 es metilo;

R3 es trifluorometilo;

R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8) ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) alcoxilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , heteroarilalquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) , -C (O) R’, -C (O) OR’, -NR’C (O) OR”, -OR”, -OC (O) R’, C (O) N (R’) 2, -S (O) R”, -SO2R”, -SO2N (R’) 2, -N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’SO2R”, -X-C (O) R’, -X-C (O) OR’, -X

NR’C (O) OR”, -X-OR”, -X-OC (O) R’, -X-C (O) N (R’) 2, -X-S (O) R”, -X-SO2R”, -X-SO2N (R’) 2, -X-N (R’) 2 y -XNR’C (O) R’;

R6 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, metilo, etilo, butilo lineal o ramificado, pentilo lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, heptilo lineal o ramificado, octilo lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) ,

heterocicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) alcoxilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilalquilo (C1-C6) ; arilalquilo (C1-C6) , -C (O) R’, -C (O) OR’ -NR’C (O) OR”, -OR”, -OC (O) R’, -C (O) N (R’) 2, -S (O) R”, -SO2R”, -SO2N (R’) 2, -N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’SO2R”, -X-C (O) R’, -X-C (O) OR’, -X-NR’C (O) OR”, -X-OR”, -X-OC (O) R’, -X-C (O) N (R’) 2, -X-S (O) R”, -X-SO2R”, -X-SO2N (R’) 2, -X-N (R’) 2 y -X-NR’C (O) R’;

X es un grupo alquileno (C1-C8) de cadena lineal o ramificada;

cada aparición de R’ es independientemente H o un miembro no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , heteroarilalquilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C6) , o dos grupos R’, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclo o heteroarilo; y

cada aparición de R” es independientemente un miembro no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)

alquilo (C1-C6) , heterociclilalquilo (C1-C6) , heteroarilalquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6) ;

en la que cualquier alquilo, heteroalquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de: -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -halo, -SiR’R”R’”, -OC (O) R’, -C (O) R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC (O) NR’R”, -NR”C (O) R’, -NR’”C (O) NR’R”,

NR’”SO2NR’R”, -NR”CO2R’, -NHC (NH2) =NH, -NR’C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR’, -S (O) R’, -SO2R’, SO2NR’R”, -NR”SO2R’, -CN y -NO2; y

cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de: -halo, -OR’, -OC (O) R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -C (O) R’, -OC (O) NR’R”, -NR”C (O) R’, NR”CO2R’, -NR’”C (O) NR’R”, -NR’”SO2NR’R”, -NHC (NH2) =NH, -NR’C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR’, -S (O) R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R’, -N3, -CH (Ph) 2, perfluoroalcoxilo y perfluoroalquilo (C1-C4) ; y

R’” es hidrógeno, alquilo (C1-C8) no sustituido, heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido y arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de –halo, alquilo no sustituido, alcoxilo no sustituido, tioalcoxilo no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido;

en la que un grupo –CO2H está opcionalmente sustituido con un grupo bioisostérico seleccionado de 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C8) .

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R5 es metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es arilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R6 es arilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R6 es fenilo sustituido con dicloro, 2-cloro-5-ciano-fenilo, 215 cloro-fenilo o 2-cloro-trifluorometil-fenilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 arilalquilo (C1-C6) , opcionalmente bencilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de alquilo (C1-C8) y haloalquilo (C1-C8) y R6 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido y bencilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R5 se selecciona de metilo, etilo e isopropilo y R6 es fenilo 20 halosustituido o fenilo sustituido con CN o R5 se selecciona de metilo, etilo e isopropilo y R6 es bencilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es un resto cicloalquilo C3-C8 y R6 es un resto cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R5 es ciclopropilo o ciclohexilo y R6 es ciclohexilo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R5 es ciclopropilo. 25 13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R6 es un ciclohexilo sustituido.

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

N-bencil-N-metil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N-ciclohexil-N-metil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N-bencil-N-etil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

5 N- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N, N-diciclohexil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N, N-diisopropil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N-ciclohexil-N-isopropil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N-isopropil-N-fenil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

10 N- (2-clorofenil) -N-isopropil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N- (2, 4-diclorofenil) -N-isopropil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N- (2-cloro-5-cianofenil) -N-isopropil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N- (2-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N-isopropil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

N-ciclohexil-N-ciclopropil-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida,

15 N-ciclohexil-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) benzamida,

N-ciclopropil-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) -N- (4, 4-difluorociclohexil) benzamida,

N-ciclopropil-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) -N- ( (1r, 4r) -4-fluorociclohexil) benzamida, y

N-ciclopropil-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) -N- ( (1s, 4s) -4-fluorociclohexil) benzamida,

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

20 15. Compuesto que tiene la fórmula (II) :

en la que R7 es –OH;

R8 es metilo;

R9 es trifluorometilo;

R10

es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8) ;

R11 y R12 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) ,

heterocicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) alcoxilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilalquilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C6) ; pudiendo combinarse R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo en anillo de cinco a ocho miembros;

en la que cualquier alquilo, heteroalquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de: -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -halo, -SiR’R”R’”, -OC (O) R’, -C (O) R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC (O) NR’R”, -NR”C (O) R’, -NR’”C (O) NR’R”,

NR’”SO2NR’R”, -NR”CO2R’, -NHC (NH2) =NH, -NR’C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR’, -S (O) R’, -SO2R’, SO2NR’R”, -NR”SO2R’, -CN y -NO2; y

cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de: -halo, -OR’, -OC (O) R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -C (O) R’, -OC (O) NR’R”, -NR”C (O) R’, NR”CO2R’, -NR’”C (O) NR’R”, -NR’”SO2NR’R”, -NHC (NH2) =NH, -NR’C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR’, -S (O) R’,

-SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R’, -N3, -CH (Ph) 2, perfluoroalcoxilo y perfluoroalquilo (C1-C4) ; y

R’” es hidrógeno, alquilo (C1-C8) no sustituido, heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido y arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de –halo, alquilo no sustituido, alcoxilo no sustituido, tioalcoxilo no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido;

cada aparición de R’ es independientemente H o un miembro no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , heteroarilalquilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C6) , o dos grupos R’, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclo o heteroarilo; y

cada aparición de R” es independientemente un miembro no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , heteroarilalquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6) ;

en la que un grupo –CO2H está opcionalmente sustituido con un grupo bioisostérico seleccionado de o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C1-C3) y alquilo (C1-C3) .

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R11 es ciclopropilo.

18. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R12 es bencilo o ciclohexilo 4-monosustiutido.

19. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R11 y R12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo en anillo de cinco a ocho miembros.

20. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R7, R8 y R9, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un grupo (S) -trifluorometil-carbinol de fórmula:

21. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R7, R8 y R9, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un grupo (R) -trifluorometil-carbinol de fórmula:

22. Compuesto según la reivindicación 15, que se selecciona de la siguiente tabla:

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un portador farmacéuticamente aceptable.

24. Composición farmacéutica según la reivindicación 23, que comprende además un agente terapéutico adicional.

25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que el agente terapéutico adicional es útil para tratar un estado o trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, un trastorno de alimentación, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de HDL, hiperglicemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión, aterosclerosis, reestenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, atrofia muscular progresiva, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmunitario.

26. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para su uso en un método de tratamiento de un estado o trastorno que responde a la modulación de una hidroxiesteroide deshidrogenasa.

27. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para su uso en un método de modulación de la función de una hidroxiesteroide deshidrogenasa en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con dicho compuesto.

28. Compuesto según la reivindicación 26, en el que el método es para tratar un estado o trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, un trastorno de alimentación, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de HDL, hiperglicemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión, aterosclerosis, reestenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, atrofia muscular progresiva, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmunitario.

29. Compuesto según la reivindicación 28, en el que el estado o trastorno es diabetes u obesidad.

30. Método in vitro para modular la función de una hidroxiesteroide deshidrogenasa en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

31. Compuesto para su uso según la reivindicación 27 o método según la reivindicación 30, en los que dicho compuesto inhibe la hidroxiesteroide deshidrogenasa.

32. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 ó 27, o método según la reivindicación 30 ó 31, en los que dicha hidroxiesteroide deshidrogenasa se selecciona del grupo que consiste e.

11. HSD1.

11. HSD2 .

17. HSD3.