Derivado de piperidinilo como modulador de la actividad de los receptores de quimiocinas.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o un estereoisómero o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado de piperidinilo como modulador de la actividad de los receptores de quimiocinas Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a un modulador de piperidinilo de la actividad de los receptores de quimiocinas, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso del mismo en el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias y, en particular, artritis reumatoide y rechazo de transplantes.

Antecedentes de la invención Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas con peso molecular de 6-15 kDa, que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos celulares, monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos. Hay dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas de la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o están adyacentes (CC) . Las quimiocinas CXC, tales como la interleucina-8 (IL-8) , la proteína activadora de neutrófilos 2 (NAP-2) y la proteína con actividad estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para los neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-1α, MIP-1β, las proteínas quimiotácticas para monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas, entre otros tipos celulares, para macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, dendrocitos y basófilos.

Las quimiocinas se unen a los receptores específicos de la superficie celular que pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a proteína G que se denominan “receptores de quimiocinas.” Al unirse a sus ligandos cognados, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, lo que provoca, entre otras respuestas, un rápido aumento de la concentración de calcio intracelular, cambios en la morfología de las células, mayor expresión de las moléculas de adhesión celular, desgranulación, y promoción de la migración celular. Hay al menos diez receptores de quimiocinas humanas que se unen o responden a las quimiocinas CC con los siguientes patrones característicos : CCR-1 (o “CKR-1” o “CC-CKR1”) [MIP-1α, MCP-3, MCP-4, RANTES] CCR-2A y CCR-2B (o “CKR-2A”/”CKR-2B” o “CC-CKR-2A”/”CC-CKR-2B”) [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5]; CCR-3 (o “CKR-3” o “CC-CKR-3”) [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4]; CCR-4 (o “CKR-4” o “CC-CKR-4”) [TARC, MDC]; CCR-5 (o “CKR-5” OR “CC-CKR-5”) [MIP-1α, RANTES, MIP-1β]; ( CCR-6 (o “CKR-6” o “CC-CKR-6”) [LARC]; CCR-7 (o “CKR-7” o “CC-CKR-7”) [ELC]; CCR-8 (o “CKR-8” o “CC-CKR-8”) [I-309]; CCR-10 (o “CKR-10” o “CC-CKR-10”) [MCP-1, MCP-3]; y CCR-11 [MCP-1, MCP-2, y MCP-4].

Además de los receptores de quimiocinas de mamíferos, los cytomegalovirus, herpesvirus y poxvirus de mamífero también han demostrado que expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de unión de los receptores de quimiocinas. Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden provocar la rápida movilización del calcio a través de estos receptores codificados por virus. La expresión de los receptores puede consentir la infección al permitir subvertir la supervisión del sistema inmunitario y la respuesta a la infección normales. Además, los receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como correceptores para la infección de células de mamíferos por los microbios como, por ejemplo, los virus de inmunodeficiencia humanos (VIH) .

Las quimiocinas y sus receptores cognados han sido implicados como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, que incluyen asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias como por ejemplo artritis reumatoide y arterosclerosis (revisadas por: Carter, P.H., Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y col., Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y col., Nature Medicine 1996, 2, 1174) . Por ejemplo, la quimiocina proteína inflamatoria de macrófagos -1 (MIP-1α) y su receptor Receptor de quimiocinas CC 1 (CCR-1) desempeñan un papel clave para atraer leucocitos a los sitios de inflamación y para activar posteriormente estas células. Cuando la quimiocina MIP-1α se une a CCR-1, induce un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, una mayor expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y la promoción de migración de leucocitos.

Además, se ha proporcionado de forma experimental una demostración de las propiedades quimiotácticas de MIP1α en seres humanos. Cuando se inyecta a sujetos humanos con MIP-1α por vía intradérmica, experimentan un influjo rápido y significativo de leucocitos en la zona de la inyección (Brummet, M.E., J. Immun. 2000, 164, 33923401) .

La demostración de la importancia de la interacción entre MIP-1α y CCR-1 ha sido proporcionada por experimentos con ratones modificados genéticamente. Los ratones MIP-1α -/- tenían números normales de leucocitos, pero eran incapaces de reclutar monocitos a las zonas de inflamación vírica tras la exposición inmunológica. Recientemente, los ratones MIP-1α -/- han mostrado ser resistentes a la artritis inducida por anticuerpos contra colágeno. Del mismo modo, los ratones CCR-1 -/- eran incapaces de reclutar neutrófilos cuando se les exponía a MIP-1α in vivo; además,

los neutrófilos de sangre periférica de los ratones deficientes en CCR-1 no migran en respuesta a MIP-1α, demostrando así la especificidad de la interacción entre MIP-1α y CCR-1. La viabilidad y la salud normal en términos generales de los animales MIP-1α -/- y CCR-1 -/- es destacable, por que la alteración de la interacción entre MIP-1α y CCR-1 no induce crisis fisiológicas. Tomados conjuntamente, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MIP-1α deberían ser útiles para tratar un número de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. Ahora esta hipótesis se ha validado en un número de diferentes modelos de enfermedad en animales, tal como se describe más adelante.

Es sabido que la MIP-1α está elevada en el líquido sinovial y en la sangre de pacientes con artritis reumatoide. Además, varios estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción entre MIP1α y CCR1 para tratar artritis reumatoide.

También debe hacerse notar que CCR-1 es también el receptor de las quimiocinas RANTES, MCP-3, HCC-1, Lkn1/HCC-2, HCC-4, y MPIF-1 (Carter, P.H., Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525) . Dado que se presume que el nuevo compuesto de fórmula (I) que se describe en el presente documento antagoniza MIP-1α uniéndose al receptor CCR-1, puede ser que este compuesto sea también un antagonista eficaz de las acciones del ligando mencionado anteriormente que son mediadas por CCR-1. Por consiguiente, cuando se hace referencia en el presente documento a “antagonismo de MIP-1α, ” debe asumirse que es equivalente a “antagonismo de la estimulación con quimiocinas de CCR-1”.

Recientemente, un número de grupos han descrito el desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas de MIP-1α (se revisan por: Carson, K.G. y col., Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158) .

Sumario de la invención Por consiguiente, la presente invención proporciona un antagonista o agonista/antagonista parcial de MIP-1α o de la actividad del receptor CCR-1, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de artritis reumatoide y rechazo del transplante.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

La presente invención proporciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

Cl

OH

O

N

N HH OH

O

(I)

o un estereoisómero o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más principios activos adicionales.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el uno o más principios activos adicionales se seleccionan de entre un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un aliviador del dolor, un potenciador, un descongestivo, un antitusivo, un diurético y una antihistamina sedante o no sedante.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el uno o más principios activos adicionales se seleccionan de entre antagonistas de integrinas, esteroides, inmunosupresores, antihistaminas, antiasmáticos no esteroideos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , inhibidores de ciclooxigenasa-2 (CO2) , inhibidores de fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV) , antagonistas de los receptores de quimiocinas, agentes reductores de colesterol, agentes antidiabéticos, preparaciones de interferones, compuestos antivirales, antimetabolitos y agentes quimioterapéuticos anticancerosos citotóxicos.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el uno o más principios activos adicionales se seleccionan de entre un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, un inhibidor del factor de necrosis tumoral, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de fosfodiesterasa, un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, un analgésico esteroideo y un antagonista de H2,

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 en la que el uno o más principios activos adicionales es un inhibidor de interleucina.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 en la que el uno o más principios activos adicionales es un inhibidor del factor de necrosis tumoral.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el uno o más principios activos adicionales se seleccionan de entre antagonistas de selectinas, ICAM y VLA-4; inmunosupresores de tipo FK-506; antagonistas de histamina H1; antiasmáticos no esteroideos seleccionados de entre agonistas de b2, antagonistas de leucotrienos e inhibidores de la síntesis de leucotrienos; agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) seleccionados de entre derivados de ácido propiónico, derivados del ácido acético, derivados del ácido fenámico, derivados del ácido bifenilcarboxílico, oxicams, salicilatos y pirazolonas; agentes reductores de colesterol seleccionados de entre inhibidores de HMG-COA reductasa, secuestrantes, ácido nicotónico, derivados del ácido fenofíbrico; agentes antidiabéticos seleccionados de entre , sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa y glitazonas; y preparaciones de interferones seleccionados de entre interferón alfa-2a, interferón-2B, interferón alfa– N3, interferón beta-1a, interferón beta-1b e interferón gamma-1b.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 en la que el uno o más principios activos adicionales es un antagonista de ICAM.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el uno o más principios activos adicionales se seleccionan de entre acetaminofen, aspirina, codeína, fentainilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlindac, interferón alfa, cafeína, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, levodesoxi-efedrina, codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametoríano.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el uno o más principios activos adicionales se seleccionan de entre beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, hidrocortisona; ciclosporina, tacrolimus, rapamicina; bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metidilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuteral, bitolterol, pirbuterol, teofilina, cromolín sodio, atropina, bromuro de ipratropio, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-102, 203, zileuton, BAY-1005, alminoprofeno, benxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, zomepirac, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflunisal, flufenisal, isoxicam, piroxicam, sudoxicam, tenoxican, ácido acetilsalicílico, sulfasalazina, apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, colestiramina, colestipol, gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato, benzafibrato, probucol, insulina, metformina, acarbosa, troglitazona y pioglitazona, efavirenz, nevirapina, indinavir, ganciclovir, lamivudina, famciclovir, zalcitabina, ácido 5-aminosalicílico, azatioprina y 6-mercaptopurina.

13. Un compuesto según la reivindicación 1 o una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 para su uso en terapia.

14. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en terapia en combinación con uno o más principios activos adicionales, en el que el uno o más principios activos adiciones son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12.

15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, o una composición para su uso según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre espondiloartropatías, artrosis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, fibrosis quística, arteriosclerosis por transplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, dolor neuropático, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis ulcerativa, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis, artritis reumatoide, restenosis, rechazo del transplante, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer hepatocelular y otros cánceres.

16. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, o una composición para su uso según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

17. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, o una composición para su uso según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, rechazo del transplante y mieloma múltiple.

18. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, o una composición para su uso según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de fibrosis quística.

19. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, o una composición para su uso según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar intersticial.