Proceso para la preparación de loperamida.

Procedimiento para la preparación de loperamida o una sal de adición de ácido de la misma,

caracterizado porquela reacción de obtención de dicha loperamida o sal de adición de ácido de la misma se lleva a cabo en glicerol formalcomo disolvente inerte a un pH de reacción superior a 4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/011420.

Solicitante: INSTITUT UNIV. DE CIENCIA I TECNOLOGÍA, S.A.

Inventor/es: ESTEVEZ COMPANY,CARLES, CASTELLS BOLIART,JOSEP, BAYARRI FERRER,Navidad, ECHEVERRÍA BEISTEGUI,Begoña.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/445 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61P1/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › Antidiarreicos.
  • C07D211/52 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › que tienen un radical arilo como el segundo sustituyente en posición 4.

PDF original: ES-2387793_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de loperamida

La presente invención se refiere al campo de los disolventes inertes útiles para llevar a cabo reacciones químicas y más concretamente a la preparación de loperamida utilizando glicerol formal como disolvente.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Una adecuada selección del disolvente en las diferentes etapas de síntesis o de purificación puede mejorar el rendimiento del principio activo o determinar características tales como la forma cristalina del mismo, la pureza y la solubilidad. Por tanto, el disolvente es un parámetro crítico en la obtención de fármacos. Además, el nivel de disolventes residuales en el producto final debe reducirse hasta una cantidad aceptable que cumpla las especificaciones del producto conforme a los requisitos de seguridad. La directriz de disolventes residuales (CPMP/ICH/283/95) y las ampliaciones posteriores establecen una clasificación y unos límites en los disolventes residuales basados en consideraciones de seguridad.

Algunos disolventes conocidos pueden producir toxicidades inaceptables o tener efectos medioambientales altamente perjudiciales, por lo que deben evitarse en la producción tanto del principio activo como del producto farmacéutico final. Entre este tipo de disolventes se encuentran el tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano, 1, 1dicloroeteno y 1, 1, 1-tricloroetano.

Otros disolventes asociados con un nivel de toxicidad inferior deben limitarse para proteger a los pacientes de potenciales efectos secundarios. Entre estos disolventes se encuentran el xileno, tolueno, metanol, hexano, N, Ndimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamide (DMA) , diclorometano, cloroformo, y acetonitrilo.

Entre los disolventes considerados menos tóxicos se encuentran la acetona, el etanol, el alcohol isopropílico (IPA) , el acetato de etilo, el dimetilsulfóxido (DMSO) , el éter etílico, la metiletilcetona (MEC) , la metilisobutilcetona (MIBC) , el propanol y el tetrahidrofurano (THF) . Estos disolvente deben utilizarse cuando su uso esté justificado por el procedimiento o las características del producto.

Aunque debido a su inferior toxicidad, los disolventes pertenecientes al tercer grupo mencionado anteriormente son los preferidos, deben seguir utilizándose de acuerdo con la legislación vigente que establece los parámetros que permiten minimizar su impacto tanto sobre la salud humana como sobre el medio ambiente. De este modo, tomando como ejemplo la MIBC, puesto que es uno de los disolventes más ampliamente utilizados en la industria química debido, entre otras razones, a su facilidad para solubilizar compuestos orgánicos y de ser eliminado del medio por evaporación, se puede observar que su utilización lleva asociada algunos riesgos. La peligrosidad intrínseca de la MIBC se refleja esencialmente en sus propiedades físicas (P. eb.: 117-118 ºC; Pv: 15 mmHg (20 ºC) ) y toxicológicas (LD50 (oral ratas) : 2.1 g/kg) , de tal forma que la legislación europea ha establecido valores límite ambientales y biológicos indicativos. En consecuencia, la legislación española ha incluido la MIBC en la lista general de valores límite ambientales de exposición profesional, estableciendo un valor de exposición diaria (VLA-ED) de 83 mg/m3 y un valor de exposición de corta duración (VLA-EC) de 208 mg/m3. La MIBC presenta las siguientes frases de riesgo R: 11-20-36/37-66 ("Fácilmente inflamable. Nocivo por inhalación. Irrita los ojos y las vías respiratorias. La exposición repetida puede provocar sequedad o formación de grietas en la piel") . Desde el punto de vista de la seguridad, la MIBC exhibe las siguientes frases S: 9-16-29 ("Consérvese el recipiente en lugar bien ventilado. Conservar alejado de toda llama o fuente de chispas - No fumar. No tirar los residuos por el desagüe") . Los códigos de peligrosidad de la “National Fire Protection Association” (NFPA) , puntúa con un 3 la inflamabilidad de la MIBC y con un 2 su peligrosidad sobre la salud humana.

En el desarrollo de un principio activo farmacéutico, el objetivo inicial es encontrar una o varias rutas sintéticas que permitan obtener el compuesto de interés con un rendimiento aceptable. Esto conlleva utilizar condiciones de reacción, incluidos los disolventes, que permitan conseguir dicho objetivo a escala de laboratorio. Además, deben tenerse en cuenta otros aspectos adicionales (por ejemplo, limitación de disolventes para cumplir con los requisitos del producto farmacéutico, de seguridad y medioambientales) , en una posterior etapa de optimización del proceso y, especialmente, en su escala industrial.

De este modo, en general, resulta de alto interés para la industria farmacéutica identificar y utilizar disolventes alternativos que permitan minimizar los problemas asociados a los disolventes habitualmente empleados en procedimientos conocidos de preparación de principios activos.

Los documentos US3.884.916 y WO99/03457 describen procesos para la preparación de loperamida en 4-metilpentanona, donde el producto resultante se purifica mediante recristalización en tolueno y acetona. Zhengming Chen et al. describen procesos para la preparación de loperamida en DMF (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 52755279) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, se ha encontrado que el glicerol formal permite llevar a cabo reacciones de obtención de principios activos farmacéuticos en condiciones altamente seguras y no contaminantes. De este modo, el producto 5 final, además de cumplir sobradamente con los requisitos de seguridad exigidos por la normativa existente debido a su baja toxicidad, presenta diversas ventajas adicionales.

El glicerol formal es una mezcla de dos isómeros, el 4-hidroximetil-1, 3-dioxolano y el 5-hidroxi-1, 3-dioxano. Estos dos isómeros están presentes en una proporción constante del 40% y 60%, respectivamente. El glicerol formal es muy 10 estable tanto bajo condiciones neutras como básicas y es inerte frente a los productos solubilizados que sean compatibles con las funciones alcohol y acetal. En medio ácido fuerte puede descomponerse liberando formaldehído y glicerol. Para evitar su descomposición es preferible que el pH del medio sea superior a 4. Es totalmente miscible en éter, acetona, aceites esenciales, alcoholes y agua. Además, es prácticamente inodoro, presenta una muy baja toxicidad y es moderadamente biodegradable. Se conoce el uso del glicerol formal en áreas de la técnica como en la

industria de la fundición y de fabricación de productos de uso doméstico, tintas y pinturas. En el campo farmacéutico y veterinario se ha utilizado como excipiente o vehículo en la fabricación de productos tales como soluciones inyectables. Sin embargo, en el estado de la técnica no se menciona o sugiere nada relacionado con el uso del glicerol formal como disolvente inerte en reacciones químicas para la obtención o purificación de fármacos.

En la Tabla 1 se muestran las propiedades físico-químicas de la MIBC en comparación con las del glicerol formal. Los datos para la MIBC han sido obtenidos a partir de la Ficha Internacional de Seguridad Química publicada por el Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo. Los datos para el glicerol formal han sido obtenidos a partir de la ficha de seguridad más reciente del fabricante de referencia.

Se puede observar que los puntos de ebullición y de inflamación del glicerol formal son aproximadamente 80ºC superiores a los de la MIBC y que la presión de vapor del glicerol formal es inferior a la de MIBC, lo cual favorece un menor riesgo por exposición. Además, el glicerol formal presenta un mejor perfil toxicológico como lo demuestra la ausencia de frases R y de valores límite ambientales, así como una dosis letal por ingestión en ratas cinco veces superior. La menor inflamabilidad del glicerol formal, como indican los códigos de riesgo de la NFPA, ofrece ventajas

en relación a la seguridad de su manipulación en planta química.

Tabla 1. Propiedades de la MIBC y del glicerol formal

PROPIEDAD MIBC GLICEROL FORMAL Color Líquido incoloro Líquido incoloro Olor Olor característico Líquido inodoro Punto de ebullición (ºC) 117-118 192-193 Punto de inflamación (ºC) 18 98 Punto de auto-inflamación (ºC) 449 >400 Límites de explosividad (% v/v) 1.7 – 7.6 No disponible Presión de vapor (mmHg) 15 (exp., 20ºC) 0.13 (calc.,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de loperamida o una sal de adición de ácido de la misma, caracterizado porque la reacción de obtención de dicha loperamida o sal de adición de ácido de la misma se lleva a cabo en glicerol formal como disolvente inerte a un pH de reacción superior a 4.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende la reacción de haluro de dimetil (tetrahidro-3, 3-difenil-2furiliden) amonio con 4, 4-clorofenil-4-hidroxipiperidina o una sal de adición de ácido de la misma.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho haluro de dimetil (tetrahidro-3, 3-difenil-2-furiliden) amonio es bromuro de dimetil (tetrahidro-3, 3-difenil-2-furiliden) amonio.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en una cantidad de entre 1 y 1, 2 equivalentes respecto a la 4, 4-clorofenil-4-hidroxipiperidina.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 40 y 70ºC.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la temperatura está comprendida entre 55 y 65ºC.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el glicerol formal está en una cantidad comprendida entre 3 y 10 ml por cada gramo de 4, 4-clorofenil-4-hidroxipiperidina.


 

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