Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 útiles para el tratamiento de diabetes, obesidad y dislipidemia.

Un compuesto representado por la Fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

A y B conjuntamente representa (a) alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, y 1-2 grupos Ra en la que Ra representa alquilo C1-3, Oalquilo C1-3, arC6-10alquileno C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o (b) C2-5alcanodiílo de manera que se forma un anillo de 3 - 6 miembros con el átomo de carbono al que están unidos, conteniendo opcionalmente dicho anillo 1 doble enlace o 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, estando opcionalmente sustituido dicho anillo de 3-6 miembros con alquileno C1-4, oxo, etilendioxi o propilendioxi, y estando además opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, acilo C1-3, aciloxi C1-3, alcoxi C1-3, alquilC1-6OC (O) -, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3 alquiloC1-3, alcoxi C1-3 alcoxi C1-3, fenilo, CN, OH, D, NH2, NHRa y N (Ra) 2 en la que Ra es como se ha definido previamente;

cada R1 representa H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: OH, halo, alquiloC1-10, alcoxiC1-6 y ariloC6-10, estando dicho alquiloC1-10, ariloC6-10 y la parte alquilo de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OH, OalquiloC1-3, grupos fenilo o naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OCH3, OCF3, CH3, CF3 y fenilo, en la que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o dos R1 grupos tomados conjuntamente representan un anillo alquiloC5-6 o arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1-2 OH o grupos Ra, en la que Ra es como se ha definido anteriormente;

R2 y R3 se toman conjuntamente o separadamente;

cuando se toman conjuntamente, R2 y R3 representan (a) un alcanodiílo C 3-8 que forma un anillo fusionado no aromático de 5-10 miembros opcionalmente interrumpido con 1-2 dobles enlaces, y opcionalmente interrumpido por 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; o (b) un grupo fusionado de 6-10 miembros aromático monocíclico o bicíclico, estando dicho grupo alcanodiílo y aromático monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1-6 átomos halo, y 1-4 de OH, alquilo C1-3, OalquiloC1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquiloC1-3, OalquiloC1-3, y estando dicho alquiloC1-3 y la parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo;

cuando se toman de manera separada, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquiloC1-14 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos halo y 1-3 sustituyentes seleccionados entre OH, OalquiloC1-3, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo, OCH3, OCF3, CH3 y CF3, y estando dicha parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituida con 1-3 grupos halo;

(b) fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, OH o Ra, con Ra como se ha definido previamente;

(c) alquenilo C2-10, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH y OalquiloC1-3, estando dicha parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituida con 1-3 grupos halo;

(d) CH2CO2H;

(e) CH2CO2alquiloC1-6;

(f) CH2C (O) NHRa en la que Ra es como se ha definido previamente;

(g) NH2, NHRa y N (Ra) 2 en la que Ra es como se ha definido previamente;

y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquiloC1-14, alqueniloC2-10, SalquiloC1-6, ariloC6-10, heterociclilo y heteroarilo, estando dichos alquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y la parte alquilo de SalquiloC1-6 opcionalmente sustituidos con (a) R; (b) 1-6 grupos halo y (c) 1-3 grupos seleccionados entre OH, NH2, NH alquiloC1-4, N (alquiloC1-4) 2, alquiloC1-4, OalquiloC1-4, CN, alquilC1-4S (O) x- en la que x es 0, 1 ó 2, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC1-4NHSO2- y (alquilC1-4) 2NSO2-, estando dicho alquiloC1-4 y las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con fenilo y 1-3 grupos halo, y R se selecciona entre heterociclilo, heteroarilo y arilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquiloC1-4, alquilC1-4S (O) x-, con x como se ha definido previamente, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC1-4NHSO2-, (alquilC1-4) 2NSO2-, CN, OH, O alquiloC1-4, y, estando dicho alquiloC1-4 y las partes

alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con 1-5 halo y 1 grupo seleccionado entre OH y OalquiloC1-3.

Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 útiles para el tratamiento de diabetes, obesidad y dislipidemia Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa Tipo I (11º- HSD-1 o HSD-1) , y describe su uso médico. Los compuestos son útiles para el tratamiento de diabetes, tal como diabetes mellitus tipo 2 no insulino dependiente (NIDDM) , resistencia a insulina, obesidad, trastornos lipídicos y otras enfermedades y afecciones.

Antecedentes de la invención La diabetes está provocada por factores múltiples y está más simplemente caracterizada por altos niveles de glucosa en plasma (hiperglicemia) en el estado de ayunas. Existen dos formas generalmente reconocidas de diabetes: diabetes tipo 1, o diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM) , en la cual los pacientes producen poca o nada de insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa, y diabetes tipo 2, diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM) , en la que los pacientes producen insulina e incluso muestran hiperinsulinemia (niveles de insulina en plasma que son los mismos o incluso elevados en comparación con sujetos no diabéticos) , aunque al mismo tiempo muestran hiperglicemia. Diabetes tipo 1 típicamente se trata con insulina administrada mediante inyección. Sin embargo, los diabéticos de tipo 2 a menudo desarrollan "resistencia a insulina", de manera que el efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de glucosa y de lípidos en los principales tejidos sensibles a insulina, a saber, tejidos muscular, hepático y adiposo, disminuye. Pacientes que son resistentes a insulina pero no diabéticos tienen niveles de insulina elevados que compensan su resistencia a insulina, de manera que niveles de glucosa en suero no están elevados. En pacientes con NIDDM, los niveles de insulina en plasma, incluso cuando están elevados, son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a insulina, dando como resultado hiperglicemia.

Resistencia a insulina se debe principalmente a un defecto de unión al receptor que todavía no está completamente entendido. Resistencia a insulina da como resultado una activación insuficiente de la captación de glucosa, oxidación disminuida de glucosa y almacenamiento de glicógeno en músculo, inadecuada represión de lipólisis por la insulina en tejido adiposo e inadecuada producción y secreción de glucosa por el hígado.

La hiperglicemia persistente o no controlada que se produce en diabéticos está asociada al incremento de la morbilidad y mortalidad prematura. La homeostasis de glucosa anormal también está asociada tanto directa como indirectamente a la obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas. Los diabéticos de tipo 2 están en riesgo creciente de complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de glucosa, metabolismo de lípidos, obesidad e hipertensión son críticamente importantes en la dirección clínica y tratamiento de diabetes mellitus.

Muchos pacientes que tienen resistencia a insulina pero que no han desarrollado diabetes de tipo 2 están también en riesgo de desarrollar síntomas denominados "Síndrome X", o el "síndrome metabólico". Síndrome X se caracteriza por resistencia a insulina, junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, alta presión sanguínea, bajo HDL y alto VLDL. Estos pacientes, tanto si o no desarrollan diabetes mellitus manifiesta, están en riesgo aumentado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares enumeradas anteriormente.

El tratamiento de diabetes de tipo 2 típicamente incluye ejercicio físico y dieta. El incremento del nivel en plasma de insulina mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimula las células pancreáticas para secretar más insulina, y / o por inyección de insulina cuando las sulfonilureas o meglitinida se hace ineficaz, puede dar como resultado concentraciones de insulina suficientemente altas para estimular tejidos resistentes a insulina. Sin embargo, los niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma se 45 pueden producir, y por último se puede producir un nivel aumentado de resistencia a insulina.

Las biguanidas incrementan la sensibilidad de insulina, que dan como resultado alguna corrección de hiperglicemia. Sin embargo, muchas biguanidas, por ejemplo, fenformina y metformina, provocan acidosis láctica, náuseas y diarrea.

Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidina-2, 4-dionas) forman una clase más nueva de compuestos con el potencial 50 de mejorar la hiperglicemia y otros síntomas de diabetes tipo 2. Estos agentes incrementan sustancialmente la sensibilidad a insulina en el tejido muscular, hepático y adiposo, dando como resultado una corrección parcial o total de los niveles de glucosa en plasma elevados sustancialmente sin provocar hipoglicemia. Las glitazonas que que se comercializan actualmente son agonistas del subtipo gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) . El agonismo de PPAR se cree en general que es responsable de la sensibilización a insulina mejorada que

se observa con las glitazonas. Los más nuevos agonistas de PPAR que se están desarrollando para el tratamiento de Diabetes de tipo 2 y / o dislipidemia son agonistas de uno o más de los subtipos alfa, gamma y delta de PPAR.

Existe una continua necesidad de procedimientos de tratamiento de diabetes y afecciones relacionadas. La presente invención reúne ésta y otras necesidades.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A y B conjuntamente representa (a) alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, y 1-2 grupos Ra en la que Ra representa alquilo C1-3, Oalquilo C1-3, arC6-10alquileno C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o (b) C2-5alcanodiílo de manera que forman un anillo de 3 - 6 miembros con el átomo de carbono al que están unidos, conteniendo opcionalmente dicho anillo 1 doble enlace o 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con alquileno C1-4, oxo, etilendioxi o propilendioxi, y estando además opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, acilo C1-3, aciloxi C1-3, alcoxi C1-3, alquilC1-6OC (O) -, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3 alquiloC1-3, alcoxi C1-3 alcoxi C1-3, fenilo, CN, OH, D, NH2, NHRa y N (Ra) 2 en la que Ra es como se ha definido previamente;

cada R1 representa H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: OH, halo, alquiloC1-10, alcoxiC1-6 y ariloC6-10, estando dicho alquiloC1-10, ariloC6-10 y la parte alquilo de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OH, OalquiloC1-3, grupos fenilo o naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con 1-3

sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OCH3, OCF3, CH3, CF3 y fenilo, en la que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o dos R1 grupos tomados conjuntamente representan un anillo alquiloC5-6 o arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1-2 OH o grupos Ra, en la que Ra es como se ha definido anteriormente;

R2 y R3 se toman conjuntamente o separadamente;

cuando se toman conjuntamente, R2 y R3 representan (a) un alcanodiílo C 3-8 que forma un anillo fusionado no aromático de 5-10 miembros opcionalmente interrumpido con 1-2 dobles enlaces, y opcionalmente interrumpido por 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; o (b) un grupo fusionado de 6-10 miembros, aromático monocíclico o bicíclico, estando dicho grupo alcanodiílo y aromático monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1-6 átomos halo, y 1-4 de OH, alquilo C1-3, OalquiloC1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquiloC1-3, OalquiloC1-3, y estando dicho alquiloC1-3 y la parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo;

cuando se toman de manera separada, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquiloC1-14 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos halo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A y B conjuntamente representa (a) alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, y 1-2 grupos Ra en la que Ra representa alquilo C1-3, Oalquilo C1-3, arC6-10alquileno C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o (b) C2-5alcanodiílo de manera que se forma un anillo d.

3. 6 miembros con el átomo de carbono al que están unidos, conteniendo opcionalmente dicho anillo 1 doble enlace o 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, estando opcionalmente sustituido dicho anillo de 3-6 miembros con alquileno C1-4, oxo, etilendioxi o propilendioxi, y estando además opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, acilo C1-3, aciloxi C1-3, alcoxi C1-3, alquilC1-6OC (O) -, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3 alquiloC1-3, alcoxi C1-3 alcoxi C1-3, fenilo, CN, OH, D, NH2, NHRa y N (Ra) 2 en la que Ra es como se ha definido previamente;

cada R1 representa H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: OH, halo, alquiloC1-10, alcoxiC1-6 y ariloC6-10, estando dicho alquiloC1-10, ariloC6-10 y la parte alquilo de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OH, OalquiloC1-3, grupos fenilo o naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con 1-3

sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OCH3, OCF3, CH3, CF3 y fenilo, en la que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o dos R1 grupos tomados conjuntamente representan un anillo alquiloC5-6 o arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1-2 OH o grupos Ra, en la que Ra es como se ha definido anteriormente;

R2 y R3 se toman conjuntamente o separadamente;

cuando se toman conjuntamente, R2 y R3 representan (a) un alcanodiílo C 3-8 que forma un anillo fusionado no aromático de 5-10 miembros opcionalmente interrumpido con 1-2 dobles enlaces, y opcionalmente interrumpido por 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; o (b) un grupo fusionado de 6-10 miembros aromático monocíclico o bicíclico, estando dicho grupo alcanodiílo y aromático monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1-6 átomos halo, y 1-4 de OH, alquilo C1-3, OalquiloC1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquiloC1-3, OalquiloC1-3, y estando dicho alquiloC1-3 y la parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo;

cuando se toman de manera separada, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquiloC1-14 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos halo y 1-3 sustituyentes seleccionados entre OH, OalquiloC1-3, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 30 grupos seleccionados independientemente entre halo, OCH3, OCF3, CH3 y CF3, y estando dicha parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituida con 1-3 grupos halo; (b) fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, OH o Ra, con Ra como se ha definido previamente; (c) alquenilo C2-10, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH y OalquiloC1-3, estando dicha parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituida con 1-3 grupos halo; (d) CH2CO2H; (e) CH2CO2alquiloC1-6; (f) CH2C (O) NHRa en la que Ra es como se ha definido previamente; (g) NH2, NHRa y N (Ra) 2 en la que Ra es como se ha definido previamente;

y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquiloC1-14, alqueniloC2-10, SalquiloC1-6, ariloC6-10, heterociclilo y heteroarilo, estando dichos alquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y la parte alquilo de SalquiloC1-6 opcionalmente sustituidos con (a) R; (b) 1-6 grupos halo y (c) 1-3 grupos seleccionados entre OH, NH2, NH alquiloC1

4, N (alquiloC1-4) 2, alquiloC1-4, OalquiloC1-4, CN, alquilC1-4S (O) x- en la que x es 0, 1 ó 2, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC1-4NHSO2- y (alquilC1-4) 2NSO2-, estando dicho alquiloC1-4 y las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con fenilo y 1-3 grupos halo, y R se selecciona entre heterociclilo, heteroarilo y arilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquiloC1-4, alquilC1-4S (O) x-, con x como se ha definido previamente, alquilC1-4SO2NH-, 45 H2NSO2-, alquilC1-4NHSO2-, (alquilC1-4) 2NSO2-, CN, OH, O alquiloC1-4, y, estando dicho alquiloC1-4 y las partes

alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con 1-5 halo y 1 grupo seleccionado entre OH y OalquiloC1-3.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A y B se toman conjuntamente y representan alcanoC2-5alcanodiílo de manera que un anillo d.

3. 6 miembros se forma con el átomo de carbono al que están unidos, conteniendo opcionalmente dicho anillo 1 doble enlace o 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con alquileno C1-2, oxo, etilendioxi o propilendioxi, y estando además opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquiloC1-4, halo alquiloC1-4, acilo C1-3, aciloxi C1-3, alcoxiC1-3, alquilC1-6OC (O) -, alquenilo C2-4, alquiniloC2-a, alcoxiC1-3 alquiloC1-3, alcoxiC1-3 alcoxiC1-3, fenilo, CN, OH, D, NH2, NHRa y N (R3) 2 en la que Ra representa alquiloC1-3, OalquiloC1-3, arC6-10alquilenorC1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que A y B se toman conjuntamente y representan un grupo alcanodiílo de C2-4 miembros de manera que se forma un anillo de 3 a 5 miembros con el átomo de carbono al que están unidos, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre halo, alquiloC1-4, halo alquiloC1-4, alcoxiC1-3, alcoxiC1-3 alquiloC1-3, alcoxiC1-3 alcoxiC1-3 y fenilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que A y B se toman conjuntamente y representan un grupo alcanodiílo C2-4 de manera que se forma un anillo de 3-5 miembros con el átomo de carbono al que están unidos, estando dicho anillo no sustituido o sustituido con 1-2 grupos halo.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que los 1-2 grupos halo son grupos fluoro.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que dos grupos R1 representan H y un R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: OH, halo, alquilo C1-10, alcoxi C1-6 y arilo C6-10, estando dicho alquilo C1-10, arilo C6-10 y la parte alquilo de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, OH, OalquiloC1-3, fenilo o naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre: halo, OCH3, OCF3, CH3, CF3 y fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.

7. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en la que un grupo R1 representa H y dos grupos R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en: OH, halo, alquilo C1-10 y alcoxi C1-6, estando dicho alquilo C1-10 y la parte alquilo de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.

8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que dos grupos R1 representan halo o metilo.

9. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 en el que R2 se toma de manera separada de R3 y se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquiloC1-14 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos halo y 1-3 sustituyentes seleccionados entre OH, OalquiloC1-3, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo, OCH3, OCF3, CH3 y CF3, y estando dicha parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituida con 1-3 grupos halo; (b) fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, OH o Ra; (c) alquenilo C2-10, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH y OalquiloC1-3, estando dicha parte alquiloC1-3 de OalquiloC1-3 opcionalmente sustituida con 1-3 grupos halo; (d) CH2CO2H; (e) CH2CO2 alquilo C1-6; (f) CH2C (O) NHRa y (g) NH2, NHRa y N (Ra) 2, y Ra representa alquiloC1-3, OalquiloC1-3, arC6-10alquilenorC1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.

10. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 en el que R2 se toma de manera separada de R3 y es alquiloC1-14 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos halo y 1-3 sustituyentes seleccionados entre OH, OAlquiloC13 y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo, OCH3, OCF3, CH3 y CF3, y estando la parte alquilo de OAlquiloC1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.

11. El compuesto de la reivindicación 9 en el que R2 se toma de manera separada de R3 y representa metilo o ciclopropilo.

12. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 en el que R3 se toma de manera separada de R2 y se selecciona entre el grupo que consiste en: alquiloC1-14, alqueniloC2-10, SalquiloC1-6, ariloC6-10, heterociclilo y heteroarilo, estando dichos alquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y la parte alquilo de SalquiloC1-6 opcionalmente sustituidos con (a) R; (b) 1-6 grupos halo y (c) 1-3 grupos seleccionados entre OH, NH2, NH alquiloC14, N (alquilC1-4) 2, C14alquilo, O alquiloC1-4, CN, C1-4alquilos (O) xen el que x is 0, 1 ó 2, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC1-4NHSO2- y (alquilC1-4) 2NSO2-, estando dicho alquiloC1-4 y las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con fenilo y 1-3 grupos halo, y R se selecciona entre heterociclilo, heteroarilo y arilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquiloC1-4, alquilC1-4S (O) x-, con x como se ha definido previamente, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC1-4NHSO2-, (alquilC1-4) 2NSO2-, CN, OH, O alquiloC1-4, y, estando dicho alquiloC1-4 y las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con 1-5 halo y 1 grupo seleccionado entre OH y OAlquiloC1-3.

13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que R3 se toma de manera separada de R2 y se selecciona entre el grupo que consiste en alquiloC1-14, arilo C6-10, heterociclilo y heteroarilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con (a) R; (b) 1-6 grupos halo y (c) 1-3 grupos seleccionados entre OH, NH2, NH alquiloC1-4, N (alquilC14) 2, alquiloC1-4, O alquiloC1-4, CN, alquil C1-4 S (O) x- en el que x es 0, 1 ó 2, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC14NHSO2-, (alquilC1-4) 2NSO2-, dicho alquilo C1 y estando las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidas con fenilo y 1-3 grupos halo.

14. El compuesto de la reivindicación 12 en el que R3 se toma de manera separada y se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropil opcionalmente sustituido con metilo o fenilo; fenilo opcionalmente sustituido con halo, OH, OCH3 o OCF3; heteroarilo selec

cionado entre benzimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, y dihidrobenzofuranilo, dicho estando dichos grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con: (a) R; (b) 1-6 grupos halo o (c) 1-3 grupos seleccionados entre OH, NH2, NH alquiloC1-4, N (alquilC1-4) 2, alquiloC1-4, O alquiloC1-4, CN, alquilC1-4S (O) x- en el que x es 0, 1 ó 2, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC1-4lNHSO2-, (alquilC1-4) 2NSO2-, estando dicho alquiloC1-4 y las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con fenilo y 1-3 grupos halo, y R se selecciona entre heterociclilo, heteroarilo y arilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre halo, alquiloC1-4, OH, O alquiloC14, y, estando dicho alquiloC1-4 y las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos halo y 1 grupo seleccionado entre OH y OAlquiloC1-3.

15. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 en el que R2 y R3 se toman conjuntamente y representan: (a) un alcanodiílo C3-8 que forma un anillo condensado de 5-10 miembros no aromático opcionalmente interrumpido con 1 doble enlace, y opcionalmente interrumpido por 1 heteroátomo seleccionado entre O, S y N; o (b) un grupo condensado de 6-10 miembros aromático monocíclico o bicíclico, estando dicho grupo alcanodiílo y aromático monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1-3 átomos halo, y 1-2 de OH, alquiloC1-3, OalquiloC13, haloalquiloC1-3, halo alcoxiC1-3 y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquiloC1-3, OalquiloC1-3, y dicho alquiloC1-3 y estando la parte alquiloC1-3 de OAlquiloC1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.

16. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 en el que R se selecciona entre heterociclilo, heteroarilo y arilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos halo y 1-2 grupos seleccionados entre alquiloC1-4, alquilC1-4S (O) x-, en el que x es 0, 1 ó 2, alquilC1-4SO2NH-, H2NSO2-, alquilC1-4NHSO2-, (alquilC14) 2NSO2-, CN, OH y O alquiloC1-4, estando dicho alquiloC1-4 y las partes alquiloC1-4 de dichos grupos opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo y 1 grupo seleccionado entre OH y OAlquiloC1-3.

17. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de la tabla dada a continuación:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de la tabla dada a continuación:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto de la reivindicación 19 de la fórmula estructural:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

23. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 to 20, o una sal o solvato farmacéuticamente

aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de hiperglicemia, diabetes o resistencia a insulina.

24. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de diabetes mellitus no insulino dependiente, obesidad, Síndrome X, un trastorno lipídico seleccionado entre el grupo que consiste en dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolestetolemia, bajo HDL y high LDL, aterosclerosis, o una afección seleccionada entre el grupo que consiste en:

(1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía y (20) Síndrome X.

25. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para retraso de la aparición de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en (1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía y (20) Síndrome X.

26. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducción del riesgo de desarrollar una afección seleccionada entre el grupo que consiste en (1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad degenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía y (20) Síndrome X.

27. A combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) inhibidores de DP-IV;

(b) sensibilizadores de insulina seleccionados entre el grupo que consiste en (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas;

(c) insulina y miméticos de insulina;

(d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina;

(e) inhibidores de la a-glucosidasa;

(f) antagonistas del receptor de glucagón;

(g) GLP-1, miméticos de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1;

(h) GIP, miméticos de GIP , y agonistas del receptor de GIP;

(i) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP;

(j) agentes reductores de colesterol seleccionado entre el grupo que consiste en (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sus sales, (iv) agonistas de PPAR, (v) agonistas duales de PPARa/º , , (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) antioxidantes;

(k) Agonistas de PPAR5;

(l) compuestos antiobesidad;

(m) un inhibidor del transportador de ácido biliar ileal

(n) agentes antiinflamatorios excluyendo glucocorticoides; y

(o) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) , para tratamiento de a afecciones seleccionado entre el grupo que consiste en (1) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía y (20) Síndrome X.

28. Una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG-CoA reductasa para el tratamiento de una afección "seleccionado entre el grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia.

29. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG-CoA reductasa para la fabricación de un medicamento para reducción del riesgo de desarrollar una afección seleccionada entre el grupo que consiste en hpercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y

30. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG-CoA reductasa para la fabricación de un medicamento para retrasar la aparición o reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis

31. La combinación de la reivindicación 28 o el uso de Claim 29 en el que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina.

32. La combinación o uso de la reivindicación 31 en el que la estatina se selecciona entre el grupo que consiste en: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 y rivastatina.

33. Una composición farmacéutica que comprende

(1) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

(2) un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) inhibidores de DP-IV;

(b) sensibilizadores de insulina seleccionados entre el grupo que consiste en (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas;

(c) insulina y miméticos de insulina;

(d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina;

(e) inhibidores de la a-glucosidasa;

(f) glucagon receptor antagonist;

(g) GLP-1, miméticos de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1;

(h) GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP;

(i) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP;

(j) agentes reductores de colesterol seleccionados entre el grupo que consiste en (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR a, (v) agonistas duales de PPARa/º, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) antioxidantes;

(k) agonistas de PPAR5;

(l) compuestos antiobesidad;

(m) un inhibidor del transportador de ácido biliar ileal;

(n) agentes antiinflamatorios diferentes de glucocorticoides; y

(o) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) ; y

(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

34. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que la terapia es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26.