Procedimiento para la preparación de dihidroquinazolinas.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que Ar representa arilo,

pudiendo estar el arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por alquilo, alcoxilo, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo y nitro, pudiendo estar el alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, amino, alquilamino, hidroxilo y arilo, o dos de los sustituyentes en el arilo junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un 1, 3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano y un tercer sustituyente dado el caso presente se selecciona independientemente de los mismos del grupo mencionado, R1 representa hidrógeno, amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R3 representa amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo o alquilaminosulfonilo o uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un 1, 3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano, R4 representa hidrógeno o alquilo, R5 representa hidrógeno o alquilo o los restos R4 y R5 en el anillo de piperazina están unidos a átomos de carbono directamente opuestos y forman un puente de metileno dado el caso sustituido con 1 a 2 grupos metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, R7 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro y R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, mediante saponificación del éster de un compuesto de fórmula (II)

en la que Ar, R1, R7, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado anteriormente, y R9 representa alquilo C1-C4, con una base o un ácido, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado anteriormente, y R9 representa alquilo C1-C4, en presencia de una base 10 con un compuesto de fórmula (IV)

en la que Ar, R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente.

Procedimiento para la preparación de dihidroquinazolinas La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dihidroquinazolinas que sirven para la producción de fármacos.

Los compuestos preparados según el procedimiento según la invención son adecuados para su uso como agentes antivirales, en particular contra citomegalovirus, tal como se describe en el documento WO 04/072048 y el documento WO 04/096778. Una síntesis de dihidroquinazolinas se describe en Xin, Z. y col., THL 41 (2000) 1147- 1150 y Molina, P. y col., Synthesis, 3 (1998) 283-287.

La síntesis de las dihidroquinazolinas descrita en esos documentos tiene lugar partiendo de una anilina 2-halosustituida (A) , que por medio de acoplamiento de Heck se convierte en un derivado del ácido 2- aminocinámico (B) . Mediante la reacción con trifenilfosfina en tetraclorometano se prepara una fosfinimida (C) , que a continuación se hace reaccionar con un isocianato con liberación de óxido de trifenilfosfina para dar una carbodiimida (D) . Mediante la reacción de la carbodiimida (D) con una amina se genera el éster metílico de dihidroquinazolina (E) , que se separa en los enantiómeros mediante cromatografía en una fase quiral. A

continuación tiene lugar la saponificación para dar ácido de dihidroquinazolina (F1) en condiciones estándar. Los siguientes esquemas 1 y 2 ilustran la síntesis.

Las etapas de reacción descritas anteriormente, en el caso de la realización a escala industrial, entrañan claros riesgos, y generan productos secundarios, así como cantidades estequiométricas de productos de desecho orgánicos. Con la fosfonimida (C) y la carbodiimida (D) se generan durante la secuencia de reacción etapas 5 intermedias con funcionalidades altamente reactivas, que llevan en medida considerable a productos secundarios. Los productos secundarios pueden separarse sólo mediante purificación cromatográfica muy costosa o mediante un procedimiento de extracción costoso. Además, durante la reacción del compuesto de fórmula (C) para dar el compuesto de fórmula (D) se genera óxido de trifenilfosfina en cantidades estequiométricas, que se separa del producto deseado mediante cromatografía en un procedimiento costoso. Una cromatografía es especialmente 10 desventajosa en el caso de la síntesis de compuestos a escala industrial, dado que ésta requiere mucho tiempo y trabajo y consume mayores cantidades de disolvente. La separación de enantiómeros del compuesto de fórmula (E) tiene lugar en un procedimiento costoso mediante cromatografía en una fase quiral, produciéndose el enantiómero R no deseado como producto de desecho. El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento que pueda aplicarse industrialmente para la preparación de una dihidroquinazolina de fórmula (I) , en particular de ácido (S) -{8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) piperazin-1-il]-3- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -3, 4-dihidroquinazolin-4- il}acético, en el que se eviten las desventajas de las etapas de procedimiento anteriores, conocidas por el estado de la técnica y en el que no se produzca ningún enantiómero R no deseado como producto de desecho.

Este objetivo se consigue según la presente invención, tal como sigue. Los siguientes esquemas 3 y 4 ilustran las etapas de reacción individuales.

Sorprendentemente se descubrió ahora que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el procedimiento según la invención, es decir mediante la reacción de la anilina 2-halosustituida con un isocianato y una reacción de Heck posterior con éster alquílico del ácido acrílico, preferentemente éster metílico del ácido acrílico, y que con ello puede evitarse una fosfinimida y una carbodiimida como etapas intermedias o la generación de cantidades estequiométricas de óxido de trifenilfosfina.

Además se descubrió sorprendentemente que los compuestos de las etapas intermedias forman cristales y que pueden purificarse mediante cristalización sin cromatografía o extracción, con lo que se hace posible la aplicación industrial de estas etapas de procedimiento.

Además se descubrió sorprendentemente, el elemento constructivo éster metílico del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi- 5- (trifluorometil) fenil]-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-4-il}acético puede sintetizarse de forma eficaz a través de una orto-paladación. A este respecto se hace reaccionar N- (2-fluorofenil) -N'-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]urea con acrilato de metilo y un agente oxidante en presencia de un ácido para dar (2E) -3-{3-fluoro-2-[ ({[2-metoxi-5-

(trifluorometil) fenil]amino}carbonil) -amino]fenil}acrilato de metilo. Después tiene lugar el cierre de anillo para dar la tetrahidroquinazolina en condiciones de reacción básicas.

Además se descubrió sorprendentemente que el éster alquílico del ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin- 1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4-il}acético, preferentemente el éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4-

il}acético, pueden separarse en los enantiómeros mediante cristalización con ácido (2S, 3S) -2, 3-bis[ (4- metilbenzoil) oxi]succínico.

Además se descubrió sorprendentemente que el enantiómero R de los ésteres alquílicos del ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4-il}acético, preferentemente del éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-

(trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4-il}acético, tras la saponificación del éster alquílico o metílico pueden racemizarse básicamente en las etapas del ácido y pueden separarse tras una nueva esterificación mediante cristalización con ácido (2S, 3S) -2, 3-bis[ (4-metilbenzoil) -oxi]succínico, con lo que se aumenta el rendimiento total en enantiómero S.

En detalle, el procedimiento según la invención comprende para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que Ar representa arilo, pudiendo estar el arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por alquilo, alcoxilo, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo y nitro, pudiendo estar el alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, amino, alquilamino, hidroxilo y arilo, o dos de los sustituyentes en el arilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un 1, 3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano y un tercer sustituyente dado el caso presente se selecciona independientemente de los mismos del grupo mencionado, R1 representa hidrógeno, amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R3 representa amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo o alquilaminosulfonilo o uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un 1, 3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano, R4 representa hidrógeno o alquilo, R5 representa hidrógeno o alquilo o los restos R4 y R5 en el anillo de piperazina están unidos a átomos de carbono directamente opuestos y forman un puente de metileno dado el caso sustituido con 1 a 2 grupos metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, R7 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro 5 y R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, la saponificación del éster de un compuesto de fórmula (II)

en la que Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado anteriormente, y R9 representa alquilo C1-C4, con una base o un ácido. El compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante la... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que Ar representa arilo, pudiendo estar el arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por alquilo, alcoxilo, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo y nitro, pudiendo estar el alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, amino, alquilamino, hidroxilo y arilo, o dos de los sustituyentes en el arilo junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un 1, 3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano y un tercer sustituyente dado el caso presente se selecciona independientemente de los mismos del grupo mencionado, R1 representa hidrógeno, amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R3 representa amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo o alquilaminosulfonilo o uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un 1, 3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano, R4 representa hidrógeno o alquilo, R5 representa hidrógeno o alquilo o los restos R4 y R5 en el anillo de piperazina están unidos a átomos de carbono directamente opuestos y forman un puente de metileno dado el caso sustituido con 1 a 2 grupos metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, R7 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro y R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, mediante saponificación del éster de un compuesto de fórmula (II)

en la que Ar, R1, R7, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado anteriormente, y R9 representa alquilo C1-C4, con una base o un ácido, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado anteriormente, y R9 representa alquilo C1-C4, en presencia de una base 10 con un compuesto de fórmula (IV)

en la que Ar, R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) , tal como se define 15 en la reivindicación 1, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V)

en la que R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y R9 representa alquilo C1-C4, 20 con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, en presencia de una base.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) , tal como se define en la reivindicación 2, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI)

en la que R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 2, con un compuesto de fórmula en la que R9 representa alquilo C1-C4, en presencia de un catalizador de paladio y una base.

4. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) , tal como se define 10 en la reivindicación 2, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII)

en la que R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 2, en la primera etapa con un compuesto de fórmula (IX) en ácido acético en presencia de un catalizador de paladio, de 15 un agente oxidante y de un ácido para dar un compuesto de fórmula (VIII)

en la que R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 2, y R9 representa alquilo C1-C4, 20 y en la segunda etapa con una base para dar un compuesto de fórmula (V) .

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4- il}acético el compuesto de fórmula (II) es éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3, 4- dihidroquinazolin-4-il}acético

el compuesto de fórmula (III) es 10 éster metílico del ácido 2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4-il}acético

el compuesto de fórmula (IV) es 1- (3-metoxifenil) piperazina el compuesto de fórmula (V) es éster metílico del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolin-4-

il}acético

el compuesto de fórmula (VI) es N- (2-bromo-6-fluorofenil) -N'-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]urea el compuesto de fórmula (VII) es 10 N- (2-fluorofenil) -N'-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]urea el compuesto de fórmula (VIII) es (2E) -3-{3-fluoro-2-[ ({[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) -amino]fenil}-acrilato de metilo y el compuesto de fórmula (IX) es éster metílico del ácido acrílico .

6. Procedimiento para la separación de enantiómeros del éster alquílico (C1-C4) del ácido {8-fluoro-2-[4- (3- metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluoro-metil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4-il}acético y aislamiento del éster alquílico (C1-C4) del ácido (S) -{8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroquinazolin-4-il}acético, caracterizado porque el éster racémico se cristaliza con ácido (2S, 3S) -2, 3-bis[ (4-metilbenzoil) oxi]succínico.

7. Éster metílico del ácido (S) -{8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-trifluorometil) -fenil]- 3, 4-dihidroquinazolin-4-il}acético - sal del ácido (2S, 3S) -2, 3-bis