Monohidrato de mesilato de N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-4-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que tiene una distribución de tamaño de partícula específica y un rango de área de superficie específica para su uso en formulaciones farmacéuticas.

Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,

3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil)- fenil] acetamida de la siguiente fórmula**Fórmula**

en el que las particulas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1, 3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil)- fenil] acetamida tienen un intervalo de tamaño de partícula de 1 a 500 μm, con una distribución de tamaño de partícula que se define por d (0,1) de 2 a 100 μm, d (0,5) de 30 a 210 μm y d (0,9) de 70 a 400 μm y una superficie específica inferior a 1,0 m2 / g.

[1] La presente invención se refiere a sal cristalina monohidrato de monomesilato de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida en una distribución de tamaño de partícula definitiva y un rango de superficie específica, que ha mostrado un aumento de la estabilidad a largo plazo y la cinética de liberación de composiciones farmacéuticas, así como composiciones farmacéuticas que contienen dicho monohidrato de monomesilato de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida que tiene la distribución de tamaño de partícula anteriormente mencionado y un rango de superficie específica.

Antecedentes de la invención

[2] Se conoce gradas al documento EP 1244641 B1 la síntesis de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida, y se revela la utilización de los componentes acídicos que incluyen ácido metanosulfónico para la formulación de comprimidos que contienen una forma micronizada de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida en el documento WO 26 / 1311 A1. Asimismo se describe que N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida está activa en las formulaciones parenterales, orales y tópicas (U. A. K. Betz et al., Antimicrob. Agents Chemother. 22, 46 (6), 1766 - 1772).

[3] El documento EP 117823 A1 es la solicitud de la patente europea anterior del solicitante relacionada con la presente invención y dirigida a una síntesis mejorada de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol 2 il] N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida y la sal monohidrato de mesilato de la misma utilizando derivados de ácido borónico o reactivos de borolano evitando al mismo tiempo los compuestos orgánicos tóxicos de estaño y la sal monohidrato de mesilato de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida.

[4] Es objeto de la presente invención presentar una forma específica de una sal del compuesto N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida que exhibe propiedades mejoradas con respecto a la estabilidad y biodisponibilidad y por lo tanto, haciendo a esta forma específica de sal preferible para la fabricación de composiciones farmacéuticas y presenta composiciones farmacéuticas que contienen dicha sal específica, de modo que estas composiciones farmacéuticas exhiben propiedades mejoradas con respecto a la estabilidad y biodisponibilidad de la forma específica contenida de una sal del compuesto N [5 (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida.

[5] El objeto de la presente invención es resolver mediante la enseñanza de las reivindicaciones independientes. Otras características ventajosas, aspectos, y detalles de la invención serán evidentes en las reivindicaciones dependientes, la descripción, las figuras, y los ejemplos de la presente solicitud.

Descripción de la invención

[6] Existen cuatro formas polimórficas y una forma amorfa de la base libre de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida a temperatura ambiente. Además, vahos solvatos pueden detectarse para la base libre de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N

- metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida dependiendo del disolvente. Basado en la existencia de las formas anteriormente mencionadas de la base libre de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida a temperatura ambiente, no se puede hallar ninguna conclusión sobre la estabilidad térmica. Por tanto, la base libre de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tlazol - 2 - il] - N - metil - 2

- [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida no es adecuada para una formulación estable a largo plazo, ya que las propiedades a largo plazo de la base libre de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tlazol - 2 - il] - N - metil - 2

- [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida no pueden ser determinadas. Además, la baja solubilidad es responsable de la liberación del fármaco y propiedades de resorción desfavorables en comparación con la sal mesilato monohidrato.

[7] Inesperadamente, se descubrió que la sal monohidrato de mesilato de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 tlazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida supera todos los Inconvenientes de la base libre u otras sales si dicha sal monohidrato de mesilato tiene una DTP específica (distribución de tamaño de partícula), un RTP (rango de tamaño de partícula) y una SE (superficie específica).

[8] Así, la presente Invención se refiere a una forma cristalina de sal monohidrato del ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil]

- acetamida de la siguiente fórmula:

donde las partículas del monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida tienen un rango de tamaño de partícula de 1 a 5 pm, una distribución de tamaño de partícula definido por d(,1) de 2 a 1 pm, d(,5) de 3 a 21 pm y d(,9) de 7 a 4 pm y una superficie específica menor a 1, m2 /g.

[9] Se muestra a continuación la síntesis del monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida:

[1] La síntesis anterior utiliza un derivado de ácido borónico, un borolano o un reactivo borinano que reacciona con etil - 4 - bromofenilacetato con el fin de obtener el intermedio clave de ácido (4 - piridina - 2 - ilfenil) ácetico en una única fase con un rendimiento en general del 4 % de hipótesis. El ácido (4 - piridina - 2 ilfenil) acético reacciona con 4 - metil - 2 (metil - amino) - 1,3 - tiazol - 5 - sulfonamida en N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida (denominada también en la presente "base libre") que se convierte después en la sal monohidrato de monomesilato (denominada también en la presente " monohidratode mesilato" o sal monohidrato de mesilato") que exhibe una DTP, un RTP y una SE específicos. Se

resumen a continuación las etapas de reacción única para la síntesis del monohidrato de mesllato de N - [5 - (aminosulfonll) - 4 - metil - 1,3 - tlazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] - acetamida.

Etapa A: Reacción del compuesto A de la siguiente fórmula general A*

R1 representa un grupo saliente y

R2 representa un residuo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un residuo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,

con un derivado de ácido borónlco, borolano, borlnano o reactivo de ácido diborónico con eliminación de R1 - H o R1 - B(OH)2 y formación de un derivado de intermedio de ácido borónico del compuesto A,

en el que los catalizadores preferidos para la reacción son sistemas de reactivos de acetato de paladio con trietilamina y trifenilfosfina o PdCI2(PPh3)2 con trietilamina,

en el que el derivado del intermedio de ácido borónico se hace reaccionar entonces con el compuesto B de piridina de la siguiente fórmula general B*

donde

R3 representa un grupo saliente

en condiciones básicas para obtener el ácido (4 - piridina - 2 - ilfenil) acético como una solución alcalina de la correspondiente sal de carboxilato.

[12] El ácido (4 - piridina - 2 - ilfenil) acético se purificó mediante lavados simples en etapas de pH y filtración diferentes seguido por precipitación o cristalización, preferiblemente ajustando correctamente el pH de una solución acídica acuosa de ácido (4 - piridina - 2 - ilfenil) acético con una cantidad adecuada de base de 3,5 - 5,, preferiblemente 3,8 - 4,7. Junto a la etapa de lavado simple y filtración, sin purificación adicional del ácido (4 - piridina - 2 - ¡lfen¡l)acético o cualquiera de los intermedios, se requiere, por ejemplo, recristalización o cromatografía.

Etapa B: Hacer reaccionar el ácido (4 - piridina - 2 - ilfenil) acético obtenido en la etapa A con 4 - metil - 2... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil)- fenil] acetamida de la siguiente fórmula

en el que las partículas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil)- fenil] acetamida tienen un intervalo de tamaño de partícula de 1 a 5 pm, con una distribución de tamaño de partícula que se define por d (,1) de 2 a 1 pm, d (,5) de 3 a 21 pm y d (,9) de 7 a 4 pm y una superficie específica inferior a1,m5/g.

2. Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil)- fenil] acetamida según la reivindicación 1, en el que las partículas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil -1,3- tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamidatienen un intervalo de tamaño de partículas de 2 pm a 4 pm.

3. Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil)- fenil] acetamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida tienen una distribución de tamaño de partícula que se define por d (,1) de 1 a 75 pm, d (,5) de 1 a 175 pm, d (,9) de 2 a 35 pm.

4. Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida tienen una superficie específica menor a ,3 m2 / g.

5. Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - ¡I] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con ácido acetilsalicílico, trifluridina, idoxuridina, foscarnet, cidofovir, ganciclovir, aciclovir, penciclovir, valaciclovir, famciclovir y / o valganciclovir.

6. Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento y / o la profilaxis de enfermedades infecciosas y / o la prevención de la transmisión de una enfermedad infecciosa.

7. Forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil 1,3 tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida según la reivindicación 6, en la que la enfermedad infecciosa es una infección causada por el virus del herpes simple.

8. Composición farmacéutica que contiene partículas de la forma cristalina de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil -1,3- tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) fenil] acetamida, en el que las partículas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil -1,3- tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida tienen un rango de tamaño de partícula de 1 a 5 pm, con una distribución de tamaño de partícula que se define por d (,1) de 2 a 1 pm, d (,5) de 3 a 21 pm y d (,9) de 7 a 4 pm y una superficie específica menor a 1, m2 / g junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, disolvente y / o diluyente.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en el que las partículas de monohidrato de ácido monometanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil -1,3- tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida tienen un intervalo de tamaño de partículas de 2 pm a 4 pm.

1. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 o 9, en el que las partículas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil -1,3- tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil ] acetamida tienen una distribución de tamaño de partícula que se define por d (,1) de 1 a 75 pm, d (,5) de 1 a 175 pm, d (,9) de 2 a 35 pm.

11. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1, en el que las partículas de monohidrato de ácido mono metanosulfónico de N - [5 - (aminosulfonil) - 4 - metil -13 - tiazol - 2 - il] - N - metil - 2 - [4 - (2 - piridinil) - fenil] acetamida tienen una superficie específica menor a ,3 nrr / g.

12. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 en combinación con ácido acetilsalicílico, trifluridina, idoxuridina, foscarnet, cidofovir, ganciclovir, aciclovir, penciclovir, valaciclovir, famciclovir y/o valganciclovir.

13. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades infecciosas y/o la prevención de la transmisión de una enfermedad infecciosa.

14. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en la que la enfermedad infecciosa es una infección por el virus del herpes simple.

15. Composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 13 o 14, en la que la composición farmacéutica se administra tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, tres veces por semana, dos veces por semana, o una vez por semana.