Quinolonas II sustituidas.

Compuesto de fórmula **Fórmula**

en la cual

n representa un número 1 ó 2,



R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo,

R2 representa alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 aminocarbonilo o -C(≥O)-R10,

donde alquilo y alquilaminocarbonilo están sustituidos con un sustituyente, en donde el sustituyente seselecciona del grupo compuesto por hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo

y

R10 representa hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, hidroxicarbonilmetilo o alcoxi C1-C6 carbonilmetilo,R3 representa halógeno, ciano, metoxi, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi oetinilo,

R4 representa alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8,

donde alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionanindependientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo,hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, alquil C1-C6 carbonilo y alcoxi C1-C6carbonilo

y

en donde cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionanindependientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo,hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, alquil C1-C6 carbonilo y alcoxiC1-C6 carbonilo

o

R3 y R4 forman juntos con los átomos a los que están unidos un anillo mediante un grupo de fórmulaen donde

* es el lugar de unión al átomo de carbono, y

es el lugar de unión al átomo de nitrógeno,

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo,R7 y R8 representan independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi,difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3,

R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi,trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3,

o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de los solvatos de sus sales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/006197.

Solicitante: AICURIS GMBH & CO. KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRIEDRICH-EBERT-STRASSE 475 42117 WUPPERTAL ALEMANIA.

Inventor/es: LANG, DIETER, SCHOHE-LOOP, RUDOLF, FURSTNER, CHANTAL, HENNINGER, KERSTIN, ZIMMERMANN, HOLGER, THEDE,KAI, BRUCKNER,DAVID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/47 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • C07D215/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con átomos de oxígeno en posición 4.

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Fragmento de la descripción:

Quinolonas II sustituidas La invención se refiere a quinolonas sustituidas y a un procedimiento para su producción, así como a su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente para su uso como 5 agentes antivíricos, especialmente contra citomegalovirus.

Los documentos WO 00/040561 y US 4.959.363 describen quinolonas con acción contra los virus de la familia Herpes. El documento EP-A 612731 describe quinolonas como agentes antivíricos, especialmente contra el VIH. Los documentos WO 02/009758, WO02/085886 y WO03/050107 reivindican quinolonas como antibióticos de amplio espectro. En los documentos WO 97/004775 y WO 97/004779 se describen quinolonas como inhibidores de la PDE4

y del FNTa, entre otros, para el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias y de la infección por VIH. El documento EP-A 276700 describe 8-ciano-quinolonas como antibióticos. El documento WO02/026713 describe quinolonas como compuestos antiparasitarios.

En el mercado existen agentes de acción antivírica estructuralmente diferentes, cuyo espectro de aplicación está fuertemente limitado debido a un perfil de efectos secundarios marcado y a un posible desarrollo de resistencia. Por lo tanto, son deseables nuevos agentes para un tratamiento mejor y más eficaz.

Una tarea de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar nuevos compuestos con la misma o con una mejor acción antivírica para el tratamiento de enfermedades infecciosas víricas en seres humanos y animales.

Sorprendentemente se ha descubierto que las quinolonas sustituidas descritas en la presente invención tienen actividad antivírica.

Son objeto de la invención compuestos de fórmula

en la cual n representa un número 1 ó 2, R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, 25 30 R2 representa alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 aminocarbonilo o -C (=O) -R10 , donde alquilo y alquilaminocarbonilo están sustituidos con un sustituyente, en donde el sustituyente se selecciona del grupo compuesto por hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo y R10 representa hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, hidroxicarbonilmetilo o alcoxi C1-C6 carbonilmetilo, R3 representa halógeno, ciano, metoxi, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo, 35 R4 representa alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, donde alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, alquil C1-C6 carbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo 40 y en donde cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, alquil C1-C6 carbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo

o R3 y R4 forman juntos con los átomos a los que están unidos un anillo mediante un grupo de fórmula en donde * es el lugar de unión al átomo de carbono y # es el lugar de unión al átomo de nitrógeno, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo, R7 y R8 representan independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula (I) , (Ia) y (Ib) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por las fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos abarcados por las fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) citados a continuación como ejemplos de realizaciones y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que los compuestos abarcados por las fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) citados a continuación no sean ya las sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereisómeros) . La invención se refiere, por lo tanto, a los enantiómeros o diastereoisómeros y a sus correspondientes mezclas. De estas mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros se pueden aislar según los procedimientos conocidos los componentes estereoisómeros individuales.

Siempre que los compuestos según la invención puedan existir en formas tautómeras, la presente invención abarca todas las formas tautómeras.

Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Aunque también abarcan sales que como tal no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que, por ejemplo, se pueden usar para el aislamiento o purificación de los compuestos según la invención.

Sales fisiológicamente inoculas de los compuestos según la invención abarcan sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y sulfónicos, por ej., sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Sales fisiológicamente inoculas de los compuestos según la invención abarcan también sales de las bases habituales, como por ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ej., sales de sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ej., sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas del amoníaco o de aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como por ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Solvatos en el contexto de la invención designan a aquellas formas de los compuestos según la invención que en estado sólido o líquido forma un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.

En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, salvo que no se especifique otra cosa, tienen el siguiente significado:

Alquil per se y "Alq" y "Alquilo" en alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo representan un radical alquilo lineal o ramificado, por lo general, con 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, prefiriéndose especialmente 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alcoxi representa, por ejemplo y preferiblemente, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y nhexoxi.

Alquilamino representa un radical alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí) , por ejemplo y preferiblemente, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-npropilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metil-amino. Alquil C1-C3 amino representa, por ejemplo, un radical monoalquilamino con 1 a 3 átomos de hidrógeno o un radical dialquilamino cada uno con 1 a 3 átomos de hidrógeno por sustituyente alquilo.

Alquilcarbonilo representa, por ejemplo y preferiblemente, acetilo y propanoílo.

Alcoxicarbonilo representa, por ejemplo y preferiblemente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.

Alquilaminocarbonilo representa, por ejemplo, un radical alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí) , por ejemplo y preferiblemente, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula en la cual n representa un número 1 ó 2, R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R2 representa alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 aminocarbonilo o -C (=O) -R10, donde alquilo y alquilaminocarbonilo están sustituidos con un sustituyente, en donde el sustituyente se selecciona del grupo compuesto por hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo y R10 representa hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, hidroxicarbonilmetilo o alcoxi C1-C6 carbonilmetilo, R3 representa halógeno, ciano, metoxi, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo, R4 representa alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, donde alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, alquil C1-C6 carbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo y en donde cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, alquil C1-C6 carbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo o R3 y R4 forman juntos con los átomos a los que están unidos un anillo mediante un grupo de fórmula en donde * es el lugar de unión al átomo de carbono, y # es el lugar de unión al átomo de nitrógeno, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo, R7 y R8 representan independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque corresponde a la fórmula en la cual n representa el número 1, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa alquilo C1-C4, donde el alquilo está sustituido con un sustituyente, en donde el sustituyente se selecciona del grupo compuesto por hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C6 carbonilo, R3 representa flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo, R4 representa alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, donde el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi y alcoxi C1-C3 y donde cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, o R3 y R4 forman juntos con los átomos a los que están unidos un anillo mediante un grupo de fórmula en donde * es el lugar de unión al átomo de carbono y # es el lugar de unión al átomo de nitrógeno, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, R7 y R8 representan independientemente entre sí flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3.

o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de los solvatos de sus sales.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque corresponde a la fórmula

en la cual n representa el número 1, R1 representa flúor, R2 representa metilo o etilo, donde metilo y etilo están sustituidos con un sustituyente, en donde el sustituyente se selecciona del grupo compuesto por hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, R3 representa cloro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R4 representa metilo, etilo o ciclopropilo, donde el etilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y donde ciclopropilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor, o R3 y R4 forman juntos con los átomos a los que están unidos un anillo mediante un grupo de fórmula en donde * es el lugar de unión al átomo de carbono y # es el lugar de unión al átomo de nitrógeno, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, R7 y R8 representan independientemente entre sí cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o metilo o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de los solvatos de sus sales.

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula en la cual n, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, reacciona, según el procedimiento [A] con un compuesto de fórmula

25 R2-X1 (III) ,

en la cual R2 representa alquilo C1-C6, en donde el alquilo está sustituido con un sustituyente alcoxi C1-C6 carbonilo, y X1 representa halógeno, preferiblemente yodo, cloro o bromo o mesilato, tosilato o triflato o según el procedimiento [B] con un compuesto de fórmula R2a-NCO (IV) , 35 en la cual R2a representa el alquilo del alquilaminocarbonilo del radical R2, en donde el alquilaminocarbonilo está sustituido con un sustituyente alcoxi C1-C6 carbonilo, o según el procedimiento [C] con un compuesto de fórmula en la cual R10 presenta el significado indicado en la reivindicación 1 y X2 representa halógeno, preferiblemente cloro o bromo o en donde un compuesto, que se forma por la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) o (IV) , según el procedimiento [D] se saponifica con una base dando el correspondiente ácido.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un adyuvante farmacéuticamente aceptable inerte, no tóxico.

7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque, la infección vírica es una infección por el citomegalovirus 15 humano (HCMV) o por otro representante del grupo de los virus herpes.

9. Medicamento según la reivindicación 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.

10. Uso de una cantidad antivírica eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, de un medicamento según la reivindicación 6 o de un medicamento según la reivindicación 7 ó 8 para la producción de un medicamento para combatir infecciones víricas en el ser humano y en animales.

 

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