Derivados de quinazolina.

Compuestos de fórmula I**Fórmula**

en la que

R1, R2 significan en cada caso independientemente entre sí H,

A, (CH2)nHet o (CH2)nAr,

R1 y R2 también significan, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(≥O)(CH2)pNH2 y/o ≥O (oxígeno carbonílico), que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

R3 y R4 10 también significan, junto con el átomo de C al que están unidos, un carbociclo C3-Cmonocíclico saturado o insaturado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(≥O)(CH2)pNH2 y/o ≥O (oxígeno carbonílico), que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

X significa NR5R6, CONR5R6, CH2NR5R6, COOR5, -OR5, CH2OR5, COHet, Het, CONH(CH2)pCN o

CONH(CH2)pNR5R6, R5, R6 significan en cada caso independientemente entre sí H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr,

Ar significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o sustituido una, dos, tres, cuatro o cinco veces con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≥CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNHSO2A, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN y/o (CH2)nCH(NH2)COOH,

Het significa un heterociclo con uno o dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, con de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o puede estar sustituido una, dos o tres veces con A, OA, OH, fenilo, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHSO2A y/o ≥O (oxígeno carbonílico),

A, A' significa en cada caso independientemente entre sí alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NMe o NEt y/o también 1- 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I,

n significa 0, 1, 2, 3 ó 4,

p significa 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados de quinazolina Antecedentes de la invención

La invención se basó en el objetivo de encontrar compuestos nuevos con propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden utilizarse para la producción de fármacos.

La presente Invención se refiere a compuestos en los que desempeña un papel la Inhibición, regulación y/o modulación de HSP90, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades en las que HSP90 desempeña un papel.

El correcto plegamiento y conformación de proteínas en células se garantiza mediante chaperonas moleculares y es crítico para la regulación del equilibrio entre síntesis y degradación de proteínas. Las chaperonas son importantes para la regulación de muchas funciones centrales de células como por ejemplo la proliferación celular y apoptosis (Jolly y Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).

Proteínas de choque térmico (heat shock proteins, HSP1

Las células de un tejido reaccionan al estrés externo como por ejemplo calor, hipoxia, estrés oxidativo o sustancias tóxicas tales como metales pesados o alcoholes con la activación de una serie de chaperonas, que se conocen con la denominación "heat shock proteins" (HSP).

La activación de las HSP protege a la célula frente a lesiones que se desencadenan mediante tales factores de estrés, acelera el restablecimiento del estado fisiológico y conduce a un estado tolerante al estrés de la célula.

Además de este mecanismo de protección mediado por las HSP descubierto originariamente en caso de estrés externo, con el transcurso del tiempo se han descrito funciones de chaperona importantes adicionales para HSP individuales también en condiciones normales libres de estrés. Así, diferentes HSP regulan, por ejemplo, el correcto plegamiento, la función y localización ¡ntracelular o la degradación regulada de una serie de proteínas biológicamente importantes de células.

Las HSP forman una familia de genes con productos génicos individuales, cuya expresión celular, función y localización se diferencian en diferentes células. El nombre y la clasificación dentro de la familia tienen lugar debido a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP70 y HSP90.

Algunas enfermedades humanas se basan en un plegamiento incorrecto de proteínas (véase la revisión, por ejemplo, de Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). Por tanto, el desarrollo de terapias, que actúen sobre el mecanismo del plegamiento de proteínas dependiente de chaperona, podría ser útil en tales casos. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, enfermedades por priones o el síndrome de Huntington, proteínas plegadas incorrectamente conducen a una agregación de proteína con evolución neurodegenerativa. Mediante un plegamiento incorrecto de proteínas también puede producirse una pérdida de la función de tipo natural, que puede tener como consecuencia una función molecular y fisiológica regulada incorrectamente.

A las HSP también se les atribuye una gran importancia en las enfermedades tumorales. Existen por ejemplo indicios de que la expresión de determinadas HSP está relacionada con el estadio de progresión de tumores (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).

El hecho de que HSP90 desempeñe un papel en varias rutas de señalización oncogénicas centrales en la célula y ciertas sustancias naturales con actividad inhibidora del cáncer seleccionen como diana la HSP90, llevó al concepto de que una inhibición de la función de HSP90 tendría sentido en el tratamiento de enfermedades tumorales.

Un inhibidor de HSP90, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina, se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico.

HSP90

HSP90 representa aproximadamente el 1-2% de la masa proteica celular total. Se encuentra habitualmente en la célula como dímero y está asociada con un gran número de proteínas, las denominadas co-chaperonas (véase por ejemplo Pratt, 1997). HSP90 es esencial para la vitalidad de las células (Young et al., 2001) y desempeña un papel clave en la respuesta al estrés celular mediante la interacción con muchas proteínas, cuyo plegamiento nativo se vio

modificado por estrés externo, como por ejemplo choque térmico, para restablecer el plegamiento original o impedir la agregación de las proteínas (Smith etal., 1998).

Hay también indicios de que HSP90 es importante como amortiguador contra los efectos de mutaciones, presumiblemente mediante la corrección de un plegamiento incorrecto de proteínas provocado por la mutación (Rutherford y Lindquist, 1998).

Además, HSP90 también tiene importancia desde el punto de vista de la regulación. En condiciones fisiológicas la HSP90, junto con su homólogo en el retículo endoplásmico, GRP94, desempeña un papel en el mantenimiento celular para garantizar la estabilidad de la conformación y maduración de diferentes proteínas clave "cliente". Éstas pueden dividirse en tres grupos: receptores para hormonas esteroideas, Ser/Thr o tirosina cinasas (por ejemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y un conjunto de diferentes proteínas como por ejemplo p53 mutada o la subunidad catalítica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas proteínas adopta un papel clave en la regulación de procesos fisiológicos y bioquímicos de células.

La familia de HSP90 conservada del ser humano está compuesta por cuatro genes, HSP90a citosólica, la isoforma HSP90P inducible (Hickey et al., 1989), GRP94 en el retículo endoplásmico (Argón et al., 1999) y HSP75/TRAP1 en la matriz mitocrondrial (Felts et al., 2000). Se asume que todos los miembros de la familia tienen un modo de funcionamiento similar, pero, según su localización en la célula, se unen a diferentes proteínas "cliente". Por ejemplo, ERBB2 es una proteína "cliente" específica de GRP94 (Argón et al., 1999), mientras que se ha demostrado que el receptor de tipo 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la proteína de retinoblastoma (Rb) son "clientes" de TRAP1 (Song etal., 1995; Chen etal., 1996).

HSP90 participa en una serie de interacciones complejas con un gran número de proteínas "cliente" y proteínas reguladoras (Smith, 2001). Aunque aún no se han aclarado los detalles moleculares precisos, experimentos y estudios bioquímicos con ayuda de cristalografía de rayos X han podido descifrar en los últimos años cada vez más detalles de la función de chaperona de HSP90 (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Según estos, HSP90 es una chaperona molecular dependiente de ATP (Prodromou et al, 1997), siendo la dimerización importante para la hidrólisis de ATP. La unión de ATP da como resultado la formación de una estructura dimérica toroidal, en la que los dos dominios N-terminales entran en un contacto íntimo entre sí y provocan un "cambio" en la conformación (Prodromou y Pearl, 2000).

Inhibidores de HSP90 conocidos

La primera clase de inhibidores de HSP90 que se descubrió fueron las ansamicinas de benzoquinona con los compuestos herbimicina Ay geldanamicina. Originariamente se demostró con ellos la reversión del fenotipo maligno en fibroblastos, que se había inducido por transformación con el oncogén v-Src (Uehara etal., 1985).

Posteriormente se mostró una fuerte actividad antitumoral in vitro (Schulte et al., 1998) e in vivo en modelos de animales (Supko et al., 1995).

La inmunoprecipitación y los estudios en matrices de afinidad mostraron entonces que el principal mecanismo de acción de la geldanamicina implica una unión a HSP90 (Whitesell et al., 1994; Schulte y Neckers, 1998). Además, mediante estudios de cristalografía de rayos X se mostró que la geldanamicina compite por el sitio de unión a ATP e inhibe la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). De este modo se impide la generación del complejo HSP90 multimérico, con su propiedad de actuar como chaperona para proteínas "cliente". Como consecuencia se degradan proteínas "cliente" a través de la ruta de ubiquitina-proteasoma.

El derivado de geldanamicina 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) mostró una propiedad inalterada en la inhibición de HSP90, la degradación de proteínas "cliente" y la actividad antitumoral en cultivos celulares y en modelos tumorales de xenoinjerto (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), pero tenían una citotoxicidad hepática claramente menor que la geldanamicina (Page et al, 1997). Actualmente se está sometiendo a prueba 17AAG en ensayos clínicos de fase l/ll.

Radicicol, un antibiótico... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula I

R1

en la que

R1, R2 significan en cada caso independientemente entre sí H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr,

R1 y R2 también significan, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo mono o yC.'c'ic0/pu^nH insaturado o aromático, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, (CH2)nHet, (CH^nAn (^H2)n ,

(CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NACOA, CONH2, CONHA, CONAA, 0C(=0)(CH2)PNH2 y/o =0 (oxígeno carbonílico), que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

R3 y R4 también significan, junto con el átomo de C al que están unidos, un carbociclo C3-C10 m°n(^iclico sattiradc» o insaturado no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nN 2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NACOA, CONH2, CONHA, CONAA, 0C(=0)(CH2)PNH2 y/o -O (oxigeno carbonílico), que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

X significa NR5R6, CONR5R6, CH2NR5R6, COOR5, -OR5, CH2OR5, COHet, Het, CONH(CH2)PCN o CONH(CH2)pNR5R6,

R5, R6 significan en cada caso independientemente entre sí H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr,

Ar significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o sustituido una, dos, tres, cuatro o cinco veces con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, S02A, N02, C=CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA, NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA, (CH2)nNHS02A, S02NH(CH2)nNH2, S02NH2, S02NHA, S02NAA, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA, CONH(CH2)nCN y/o (CH2)nCH(NH2)COOH,

Het significa un heterociclo con uno o dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, con de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o puede estar sustituido una, dos o tres veces con A, OA, OH, fenilo, SH, S(0)mA, Hal, N02, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA, S02NH2, NH2, NHA, NAA, NHCOA, NHS02A y/o =0 (oxígeno carbonílico),

A, A significa en cada caso independientemente entre sí alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, S, SO, S02, NH, NMe o NEt y/o también 1- 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I,

n significa 0, 1,2, 3 ó 4,

p significa 1,2, 3 ó 4,

así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que

R1 y R2 significan, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido, que puede contener de 1 a 2 átomos de N, O y/o S adicionales,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-2, en los que

R3 y R4 también significan, junto con el átomo de C al que están unidos, un carboclclo C3-C6 monocícllco saturado no sustituido, que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en los que

X significa CONR5R6, COOR5, COHet, Het, CONH(CH2)PCN o CONH(CH2)PNR5R6,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en los que R5, R6 significan en cada caso independientemente entre sí H, A o (CH2)nHet,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en los que

Het significa piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con A, OA, OH, Hal, CN y/o =0 (oxígeno carbonílico),

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en los que

A, A significan en cada caso independientemente entre sí alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl,

o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, en los que

R1 y R2 significan, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido, que puede contener de 1 a 2 átomos de N, O y/o S adicionales,

R3 y R4 también significan, junto con el átomo de C al que están unidos, un carbociclo C3-C6 monocíclico saturado no sustituido, que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

X significa CONR5R6, COOR5, COHet1, Het1, CONH(CH2)pCN o CONH(CH2)pNR5R6,

Het significa piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con A, OA, OH, Hal, CN y/o =0 (oxígeno carbonílico),

A, A significan en cada caso independientemente entre sí alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2, 3 ó 4, p significa 1,2, 3 ó 4,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las 5 proporciones.

9. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Procedimiento para la producción de compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1-9 así como de sus 5 sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, caracterizado porque

a) para la producción de compuestos de fórmula I, en la que X significa COOA,

se hace reaccionar un compuesto de fórmula II

R1

en la que

R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, R significa un grupo protector de amino,

X significa COOA,

y

Atiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III

Y3Si-N=C=N-SiY3 III

en la que

Y significa alquilo con 1-4 átomos de C, o

b) se convierte un resto X en otro resto X,

i) saponificando un éster o

ii) haciendo reaccionar un ácido con una amina para dar una amida, y/o se convierte una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales.

11. Fármaco, que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1-9 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como dado el caso vehículos y/o excipientes.

12. Compuestos según la reivindicación 1-9, así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para su uso para la producción de un fármaco para el tratamiento o la prevención de enfermedades tumorales, enfermedades virales, para la inmunosupresión en el caso de trasplantes, enfermedades inducidas por inflamación, fibrosis quística, enfermedades relacionadas con la angiogénesis, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunitarias, isquemia, enfermedades fibrogenéticas,

para fomentar la regeneración de nervios,

para inhibir el crecimiento de cáncer, células tumorales y metástasis tumorales, para proteger células normales frente a toxicidad provocada por quimioterapia, para tratar enfermedades,

siendo el plegamiento incorrecto o agregación de proteínas un factor causal principal.

13. Fármaco que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1-9 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un principio activo farmacológico adicional.

14. Conjunto (kit), compuesto por envases separados de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1-9 y/o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad eficaz de un principio activo farmacológico adicional.

15. Compuestos de fórmula II

R1

en la que

R1, R2 significan en cada caso independientemente entre si H, A, (CH2)nHet o (ChhViAr,

R1 y R2 también significan, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAh (CH2)n , (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NACOA, CONH2, CONHA, CONAA, 0C(-0)(CH2)pNH2 y/o =0 (oxígeno carbonílico), que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

R3 y R4 también significan, junto con el átomo de C al que están unidos, un carbociclo C3-C10 monocíclico saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA^ (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NACOA, CONH2, CONHA, CONAA, 0C(=0)(CH2)pNH2 y/o -O (oxigeno carbonílico), que puede contener de 1 a 3 átomos de N, O y/o S adicionales,

R significa terc-butiloxicarbonilo,

X significa COOR5,

R5 significa A,

Ar significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o sustituido una, dos, tres, cuatro o cinco veces con A Hal (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, S02A, N02, C=CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA, NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA, (CH2)nNHS02A, S02NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA, CONH(CH2)nCN y/o (CH2)nCH(NH2)COOH,

Het significa un heterociclo con uno o dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, con de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o puede estar sustituido una, dos o tres veces con A, OA, OH, fenilo, SH, S(0)mA, Hal, N02, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA, SO2NH2, NH2, NHA, NAA, NHCOA, NHSO2A y/o =0 (oxígeno carbonílico),

A, A significan en cada caso independientemente entre sí alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NMe o NEt y/o también 1- 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I,

n significa 0, 1, 2, 3 ó 4,

p significa 1,2, 3 ó 4,

así como sus sales.