QUINAZOLINAS SUSTITUIDAS COMO AGENTES ANTIVIRALES, ESPECIALMENTE FRENTE A CITOMEGALOVIRUS.

Quinazolinas sustituidas como agentes antivirales, especialmente frente a citomegalovirus La invención se refiere a quinazolinas sustituidas y procedimiento para su preparación así como a su uso para fabricar fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente para su uso como agentes antivirales, especialmente frente a citomegalovirus. La síntesis de quinazolinas se describe en Saito T., et al. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212. Si bien existen en el mercado agentes que actúan de manera antiviral estructuralmente distintos, no puede llegarse sin embargo regularmente a un desarrollo de resistencia. Por tanto se desean nuevos agentes para una terapia mejor y eficaz. Por tanto, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con acción antiviral igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en seres humanos y animales. Sorprendentemente se encontró que las quinazolinas sustituidas descritas en la presente invención son altamente eficaces de manera antiviral. Son objeto de la invención compuestos de fórmula en la que R 1 R 2 R 3 , y independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo, alcoxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, R 4 y R 5 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo o trifluorometoxilo, R 6 representa alquilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R 7 y R 8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo y R 9 representa arilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, pudiendo estar arilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo, constituido por alcoxilo, alquiltio, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, carbamoílo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, nitro y eventualmente alquilo sustituido con hidroxilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. ES 2 367 630 T3 Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a continuación compuestos mencionados como ejemplo(s) de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto que en caso de los compuestos mencionados a continuación, incluidos por la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere, por tanto, a los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse los componentes unitarios estereoisoméricos de manera conocida. Siempre que los compuestos según la invención puedan presentarse en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas. Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Sin embargo también están comprendidas sales que no son adecuadas para las propias 2 aplicaciones farmacéuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos según la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácidos fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de bases habituales, tal como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tal como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina. Como solvatos se denominan en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma particular de los solvatos, en los que la coordinación se realiza con agua. En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen, en cuanto no se especifique lo contario, el siguiente significado: Alquilo en sí y alc y alquil en alcoxilo, alquilamino, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo representan un resto alquilo lineal o ramificado con por regla general de 1 a 6 (alquilo C1-C6), preferentemente de 1 a 4, de manera especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Alcoxilo representa a modo de ejemplo y preferentemente metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo. Alquilcarbonilo representa a modo de ejemplo y preferentemente acetilo y propanoílo. Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos (seleccionados independientemente entre sí) sustituyentes alquilo, a modo de ejemplo y preferentemente representa metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-Nmetilamino. Alquil(C1-C3)amino representa por ejemplo un resto monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto dialquilamino con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo. Alcoxicarbonilo representa a modo de ejemplo y preferentemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, npropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. Arilo representa un resto carbocíclico, aromático de mono a tricíclico con por regla general de 6 a 14 átomos de carbono; a modo de ejemplo y preferentemente representa fenilo, naftilo y fenantrenilo. Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Un símbolo * en un átomo de carbono significa que el compuesto con respecto a la configuración en este átomo de carbono se encuentra en forma enantioméricamente pura, con lo que se entiende en el contexto de la presente invención un exceso enantiomérico (enantiomeric excess) superior al 90% (> 90% de ee). Se prefieren en el contexto de la presente invención compuestos de fórmula (I), en la que R 1 R 2 R 3 , y independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo, alcoxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, R 4 y R 5 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R 6 representa alquilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R 7 y R 8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo y R 9 representa arilo, pudiendo estar el arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por alquilo, alcoxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, carbamoílo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino y nitro, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. ES 2 367 630 T3 3 Se prefieren en el contexto de la presente invención compuestos de fórmula (I), en la que R 1 , R 2 y R 3 independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxilo, aminocarbonilo o nitro, R 4 y R 5 independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, alquilo o alcoxilo, R 6 representa trifluorometilo, iso-propilo o terc-butilo, R 7 y R 8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3 y R 9 representa fenilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, pudiendo estar el fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por alquilo C1-C6, alcoxilo C1- C6, carboxilo, alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino,... [Seguir leyendo]

R 1 , R 2 y R 3 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo, alcoxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, R 4 y R 5 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo o trifluorometoxilo, R 6 representa alquilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R 7 y R 8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxilo y R 9 representa arilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, pudiendo estar arilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por alcoxilo, alquiltio, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, carbamoílo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, nitro y eventualmente alquilo sustituido con hidroxilo, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales . 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 , R 2 y R 3 independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxilo, aminocarbonilo o nitro, R 4 y R 5 independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, alquilo o alcoxilo, R 6 representa trifluorometilo, iso-propilo o terc-butilo, R 7 y R 8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3 y R 9 representa fenilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, pudiendo estar el fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, carboxilo, alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino, alquil(C1-C6)amino y nitro, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R 1 y R 2 representan hidrógeno, R 3 representa flúor, R 4 y R 5 independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor o alcoxilo, R 6 representa trifluorometilo, R 7 y R 8 representan hidrógeno y ES 2 367 630 T3 R 9 representa fenilo, pudiendo estar el fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por metilo, metoxilo, flúor y cloro, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales. 37 4. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula en la que 5 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 y R 9 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y R 10 representa alquilo, de manera preferida metilo o etilo, se hace reaccionar con una base. ES 2 367 630 T3 5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. 6. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un coadyuvante 10 inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado. 7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para fabricar un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones por virus. 8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque la infección por virus es una infección con el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de Herpes viridae. 15 9. Fármaco según la reivindicación 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones por virus. 10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, fármaco según la reivindicación 6 o un fármaco obtenido según la reivindicación 7 u 8 para su uso en un procedimiento para combatir infecciones por virus en seres humanos y animales. 38