Uso de una muteína de interleucina-2 humana (muteína de hIL-2),

que está numerada de manera correspondiente al tipo natural de hIL-2 y que presenta una sustitución de aminoácido en al menos una de las posiciones 20, 88 ó 126, para la producción de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria, caracterizado porque

- mediante la sustitución en la posición 88 se intercambia una asparagina por una arginina (hIL-2-N88R), o por una glicina (hIL-2-N88G), o por una isoleucina (hIL-2-N88I),

- mediante la sustitución en la posición 20 se intercambia un ácido aspártico por una histidina (hIL-2-D20H), o por una isoleucina (hIL-2-D20I), o por una tirosina (hIL-2-D20Y), y

- mediante la sustitución en la posición 126 se intercambia una glutamina por una leucina (hIL-2-Q126L).

Una muteína de IL-2 para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria La presente invención se refiere a un agente para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria.

Las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por una reacción excesiva del sistema inmunitario contra tejidos del propio organismo. El sistema inmunitario reconoce erróneamente tejido del propio organismo como cuerpos extraños que ha de combatir. De esta manera se producen graves reacciones inflamatorias que pueden llevar a daños en órganos afectados por las mismas.

Los linfocitos T o células T desempeñan un papel importante para la diferenciación entre estructuras del propio organismo y extrañas, que se "instruyen" en el timo, acoplarse sólo a moléculas de superficie celular propias, las denominadas moléculas de MHC, y en este sentido tolerar estructuras del propio organismo. Estos procesos se denominan "deleción clonal" y "selección clonal". Durante la primera selección en el timo sobreviven sólo aquellas células T que pueden reconocer las moléculas de MHC sobre las membranas celulares del propio organismo, no siendo sin embargo la unión tan sólida que pudiera llevar a la activación de las células T. Las células T que no pueden unirse a o reconocer en absoluto las moléculas de MHC propias, se eliminan. En el caso de la deleción clonal que tiene lugar igualmente en el timo se eliminan aquellas células T que pueden reconocer "de forma infalible" y unirse de manera sólida a las moléculas de MHC del propio organismo de tal manera que se activarían, lo que por último llevaría a la destrucción de células del propio organismo. Este proceso es una de aquellas medidas que adopta el sistema inmunitario para poder proteger lo "propio" y combatir lo "extraño".

En el caso de las enfermedades autoinmunitarias, un grupo de células T se comporta de forma diferente. Además de la defensa que todavía funciona de organismos y moléculas extrañas atacan también ahora estructuras del propio organismo. Los órganos o tejidos se perciben como extraños. Las consecuencias pueden ser distintas: siempre que se vean afectadas estructuras vitales se desarrollará de forma mortal una enfermedad autoinmunitaria. El sistema inmunitario dirige su defensa contra estas estructuras, se ponen en marcha reacciones de defensa tanto celulares como humorales, se forman autoanticuerpos, lo que tiene como consecuencia que, con el transcurso del tiempo, los órganos afectados pierdan su función. La mayoría de las veces el sistema inmunitario se debilita, y el organismo será propenso a todas clases de enfermedades. En determinadas circunstancias está también perturbado el reconocimiento de cuerpos extraños, de manera que ya no puede impedirse de manera efectiva la propagación de células cancerosas degeneradas, y los afectados son propensos a enfermedades infecciosas. En el transcurso de la enfermedad, las células del sistema inmunitario destruyen las estructuras del propio organismo, mientras que los mecanismos de reparación del organismo, intentan, a ser posible, renovar las partes de órganos dañados. Este ataque erróneo del sistema de defensa se prolonga sin tratamiento, por regla general, durante toda la vida o hasta la completa destrucción de la estructura objetivo.

Las causas precisas de las enfermedades autoinmunitarias no están claras a pesar de la investigación intensiva. Hipótesis reconocidas parten de la base de que las enfermedades autoinmunitarias se adquieren por predisposición genética, por ejemplo por la presencia de determinadas variantes de moléculas de MHC, en combinación con influencias externas. Si en el organismo del afectado existen tales factores genéticamente relacionados, y se agregan además factores ambientales desfavorables tales como un gran estrés, infecciones, embarazo etc., pueden desencadenarse enfermedades autoinmunitarias.

El sistema inmunitario está compuesto por distintas células que pueden combatir agentes infecciosos que hayan penetrado en el organismo. El mecanismo de la respuesta inmunitaria comprende la activación de células especializadas y la adquisición de funciones efectoras, tales como la citotoxicidad de determinadas células T, que expresan la denominada glicoproteína transmembrana CD8 y por ello se denominan células T CD8+.

Las células T reguladoras (TReg) , anteriormente denominadas también células T supresoras, son un subgrupo especializado de células T. Tienen la función de reprimir la activación del sistema inmunitario y regular de esta manera la tolerancia propia del sistema inmunitario. De esta manera impiden en el organismo sano la generación de enfermedades autoinmunitarias. Se describieron distintas poblaciones de células T Reg, incluyendo aquéllas que expresan las proteínas CD4, CD25 y Foxp3 y por lo tanto se denominan células T CD4+CD25+Foxp3+. Además se describen células TReg que, si bien expresan CD4 y Foxp3, en cambio no CD25, las denominadas células T CD4+CD25-Foxp3+.

Lan y col. (2005) , Regulator y T cells: development, function and role in autoimmunity, Autoimmun. Rev. 4 (6) , páginas 351 a 363, describen un modelo de ratón, en el que el agotamiento de células T reguladoras CD4+CD25+ lleva al desarrollo espontáneo de enfermedades autoinmunitarias.

Chatila T.A. (2005) , Role of regulator y T cells in human diseases, 116 (5) , páginas 949 a 959, describen que una deficiencia congénita de células T reguladoras CD4+CD25+, mediante una mutación en el gen que codifica para la proteína Foxp3, contribuye al desarrollo de enfermedades autoinmunitarias.

Una visión general de las células T reguladoras se encuentra en la revista "Nature Immunology", que se ha publicado en marzo de 2005.

Las enfermedades autoinmunitarias se tratan según el órgano afectado. A este respecto el principio fundamental de la terapia causal es mitigar la actividad del sistema inmunitario mediante la administración de inmunosupresores, por ejemplo cortisona. Estas sustancias se caracterizan por múltiples interacciones y efectos secundarios sistémicos, por lo que intentó desarrollar varios medicamentos que influyen específicamente en mecanismos que participan en los acontecimientos de la enfermedad. Ejemplos de ello son natalizumab e infliximab. Natalizumab es un anticuerpo monoclonal e inhibidor selectivo de IgG4, una molécula de adhesión que se encuentra en la superficie de los glóbulos blancos. Natalicumab inhibe la migración de los glóbulos blancos en el foco de inflamación y se usa para el tratamiento de formas especialmente agresivas de esclerosis múltiple que transcurre de manera recidivante. Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico frente al factor de necrosis tumoral a (TNFa) , que desempeña un papel clave en las reacciones inflamatorias autoinmunitarias. Infliximab se usa en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Bechterew y psoriasis.

En Ehrenstein y col. (2004) , Compromised function of regulator y T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFa therapy, J. Exp. Med., Vol. 200, Nº 3, páginas 277-285, se describe que infliximab puede mejorar como anticuerpo monoclonal dirigido frente a TNFa la terapia de la artritis reumatoide.

Lo mismo se propone por Nadkarni y col. (2007) , Anti-TNFa therapy induces a distinct regulator y T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-1, JEM Vol. 204, páginas 33-39.

Bresson y col. (2006) proponen tratar la diabetes de tipo I mediante la administración combinada de un anticuerpo específico anti-CD3sy de un péptido proinsulina.

Vandenbark y col. (2008) , Therapeutic vaccination with a trivalent T-cell receptor (TCR) peptide vaccine restores deficient FoxP3 expression and TCR recognition in subjects with multiple sderosis, Immunology Vol. 123, páginas 66-78, describen una mejora del control de la respuesta autorreactiva en la esclerosis múltiple tras la vacunación de los pacientes con determinados péptidos de TCR.

Aunque estas nuevas sustancias actúan de forma muy específica, pueden producirse efectos secundarios graves, por ejemplo la aparición la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Por este motivo natalizumab se retiró del mercado sólo tres meses después de su aprobación inicial en los EE.UU. Los costes de estos nuevos principios activos son muy elevados. 300 mg de natalizumab cuestan actualmente más de 2.000 euros. 200 mg de infliximab cuestan aproximadamente 1.700 euros.

Con este trasfondo, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo fármaco para el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Uso de una muteína de interleucina-2 humana (muteína de hIL-2) , que está numerada de manera correspondiente al tipo natural de hIL-2 y que presenta una sustitución de aminoácido en al menos una de las posiciones 20, 88 ó 126, para la producción de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria,

caracterizado porque

- mediante la sustitución en la posición 88 se intercambia una asparagina por una arginina (hIL-2-N88R) , o por una glicina (hIL-2-N88G) , o por una isoleucina (hIL-2-N88I) ,

- mediante la sustitución en la posición 20 se intercambia un ácido aspártico por una histidina (hIL-2-D20H) , o por una isoleucina (hIL-2-D20I) , o por una tirosina (hIL-2-D20Y) , y

- mediante la sustitución en la posición 126 se intercambia una glutamina por una leucina (hIL-2-Q126L) .

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco presenta adicionalmente un inmunosupresor.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el inmunosupresor se selecciona del grupo que consiste en: glucocorticoide, incluyendo decortin, prednisol; azatioprina; cilcosporina A; micofenolato de mofetilo; tacrolimus; antiglobulina de linfocitos T, anticuerpos anti-CD3, incluyendo muromonab; anticuerpos anti-CD25, incluyendo basiliximab y daclizumab; anticuerpos anti-TNF-a, incluyendo infliximab y adalimumab; azatioprina; metotrexato; cilcosporina; sirolimus; everolimus; fingolimod; CellCept; Myfortic; ciclofosfamida.

4. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en:

diabetes mellitus tipo I, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, gastritis crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad de Basedow, enfermedad de Bechterew, psoriasis, miastenia grave, hepatitis autoinmunitaria, APECED, síndrome de Chrug-Strauss, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, liquen escleroso, lupus eritematoso sistémico, PANDAS, fiebre reumática, sarcoidosis, síndrome de Sjörgren, síndrome de la persona rígida, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, vitiligo, enteropatía autoinmunitaria, síndrome de Goodpasture, dermatomiositis, polimiositis, alergia autoinmunitaria, asma y reacción autoinmunitaria tras trasplantes de órganos.

5. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fármaco presenta un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria, caracterizado porque presenta la muteína de hIL-2 según el uso según una de las reivindicaciones 1 a 5.

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