Monohidrato de mesilato de N-[5-aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

Método para sintetizar N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida de acuerdo con los pasos siguientes:

Paso A:

Reaccionar el compuesto A de la siguiente fórmula general A*

en donde R1 representa un grupo saliente y R2 representa un residuo de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un residuo de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,

con un derivado de ácido borónico, borolano, borinano o reactivo de ácido diborónico bajo la eliminación de R1-H o R1-B (OR) 2 y la formación de un derivado de ácido borónico intermediario del compuesto A,

en donde el derivado de ácido borónico intermediario es después reaccionado con el compuesto B de piridina de la siguiente fórmula general B*

en donde R3 representa un grupo saliente bajo condiciones básicas para obtener directamente el ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético que es después purificado.

Paso B:

Reaccionar ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético obtenido del paso A con 4-metil-2- (metilamino) -1, 3-tiazol-sulfonamida.

para obtener N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida de la fórmula

La presente invención se refiere a una síntesis mejorada de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-Nmetil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida y la sal de monohidrato de mesilato de la misma usando derivados de ácido borónico o reactivos de borolano evitando al mismo tiempo los compuestos de estaño orgánicos tóxicos y a la sal de monohidrato de mesilato de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida que ha demostrado estabilidad a largo plazo y cinéticas de liberación mejoradas de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención La síntesis de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida se conoce de la EP 1244641 B1, y el uso de componentes ácidos incluyendo ácido metanosulfónico para la formulación de comprimidos que contienen N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida micronizado se divulga en la WO 2006/103011 A1. También se divulga que la N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida es activa en formulaciones parenterales, orales y tópicas (U. A. K. Betz et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46 (6) , 1766-1772) .

El objetivo de la presente invención es proporcionar una síntesis mejorada para el compuesto N-[5aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida y una sal estable que muestre estabilidad a largo plazo aumentada y cinéticas de liberación mejoradas de formulaciones farmacéuticas así como formulaciones farmacéuticas que comprendan esa sal con cinéticas de liberación mejoradas.

El objetivo de la presente invención se resuelve por las enseñanzas de las reivindicaciones independientes. Características, aspectos y detalles ventajosos adicionales de la invención son evidentes de las reivindicaciones dependientes, la descripción, las figuras y los ejemplos de la presente solicitud.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a una síntesis mejorada y nueva del compuesto farmacéuticamente activo N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida así como su sal de mesilato. Esta síntesis mejorada comienza de los mismos compuestos que la síntesis conocida más vieja del estado de la técnica pero combina tres pasos de reacción por el uso de un derivado de ácido borónico o reactivo de borolano. Esta modificación hace la síntesis completa más fácil evitando dos pasos de separación y purificación y también es capaz de aumentar el rendimiento.

La síntesis conocida más vieja como se describe en la EP 1244641 B1 en la página 21 comienza de 2bromopiridina. En el paso 1 la 2-trimetilestananilpiridina se prepara en un 45 a un 50% de rendimiento (de la teoría) . La 2-trimetilestananilpiridina es posteriormente reaccionada con (4-bromofenil) acetato etílico para obtener el (4piridin-2ilfenil) acetato etílico en un rendimiento del 75%. En el tercer paso el (4-piridin-2-ilfenil) acetato etílico es saponificado al ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético con alrededor del 95% de rendimiento de la teoría. Consecuentemente, la síntesis del estado de la técnica como se muestra a continuación comprende 3 pasos con un rendimiento sobre todos de alrededor del 34% incluyendo los dos pasos de separación y purificación que llevan tiempo e implican el uso de solventes para extraer y lavar los compuestos deseados así como las disposiciones para purificarlos.

La síntesis de la presente invención como se muestra a continuación combina los tres pasos discretos usando derivados de ácido borónico o borolano o un reactivo de borinano que permite la síntesis del intermediario clave ácido (4-piridin-2-ilfenil) -acético en una única etapa con un rendimiento global de alrededor del 40% de la teoría evitando los dos pasos de separación y purificación de la síntesis del estado de la técnica.

Como un beneficio añadido, el uso de reactivos que contienen boro es ventajoso sobre el uso de compuestos de estaño orgánicos tóxicos en los que el subproducto de ácido bórico resultante puede ser fácilmente eliminado por un lavado acuoso. Por el contrario, los compuestos de estaño orgánicos no son sólo un problema conocido en los flujos de residuo del proceso, sino que también son conocidos por contaminar notoriamente los productos resultantes de la síntesis flujo-abajo. El ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético se reacciona con 4-metil-2 (metilamino) -1, 3-tiazol-5-sulfonamida con el producto final que es entonces convertido a la sal de monohidrato de mesilato definida como se muestra a continuación.

Por lo tanto la presente invención está dirigida a un método para sintetizar N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3

tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida y la sal de mesilato de la misma de acuerdo con los siguientes pasos:

Paso A: Reaccionar el compuesto A de la siguiente fórmula general A*

en donde R1 representa un grupo saliente y 45 R2 representa un residuo de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un residuo de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,

con un derivado de ácido borónico, borolano, borinano o reactivo de ácido diborónico bajo la eliminación de R1-H o R1-B (OR) 2 y la formación de un derivado de ácido borónico intermediario del compuesto A, en donde los catalizadores preferidos para la reacción son los sistemas de reactivo de acetato de paladio con trietilamina y trifenil-fosfina o PdCl2 (PPh3) 2 con trietilamina, en donde el derivado de ácido borónico intermediario es después reaccionado con el compuesto B de piridina de la siguiente fórmula general B*

en donde R3 representa un grupo saliente bajo condiciones básicas para obtener el ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético como una solución alcalina de la sal de carboxilato correspondiente.

El ácido (4-pridin-2-ilfenil) acético resultante se purificó con lavados simples a pH diferente y pasos de filtración clara seguido por precipitación o cristalización, preferiblemente ajustando apropiadamente el pH de una solución ácida acuosa de ácido (4--piridin-2ilfenil) acético con una cantidad apropiada de base a 3.5 - 5.0, preferiblemente 3.8 - 4.7. Además del lavado simple y el paso de filtración, no se requirió purificación adicional del ácido (4-piridin-2ilfenil) acético o cualquiera de los intermediarios por, por ejemplo, recristalización o cromatografía.

Paso B: Reaccionar ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético obtenido del paso A con 4-metil-2- (metilamino) -1, 3-tiazol-5sulfonamida.

para obtener N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida de la fórmula La N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) -fenil]acetamida es posteriormente más preferiblemente convertida (como el paso C) al monohidrato hasta ahora desconocido de la sal de mesilato de N-[5aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida. Tiene que señalarse que una sal de mesilato se divulga en la WO 2006/103011 A1 pero no la sal de monohidrato de mono mesilato específica que muestra las propiedades mejoradas.

El método inventivo para sintetizar el monohidrato de ácido metanosulfónico de N-[5-aminosulfonil) -4-metil1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida puede además comprender el paso D dirigido a la preparación de una composición farmacéutica de dicha sal de monohidrato de ácido metanosulfónico:

Paso D: Preparar una composición farmacéutica del monohidrato de ácido metanosulfónico de N-[5aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida con al menos un portador, excipiente, solvente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Dicha composición farmacéutica puede ser preparada mezclando o combinando el monohidrato de ácido metanosulfónico de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida junto con al menos un portador, excipiente, solvente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

El método inventivo puede además comprender el paso E después del paso D:

Paso E: Añadir ácido acetilsalicílico, trifluridina, idoxuridina, foscarnet, cidofovir, ganciclovir, aciclovir, penciclovir, valaciclovir y/o famciclovir a la composición farmacéutica del monohidrato de ácido metanosulfónico de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]-acetamida cristalino y al menos un portador, excipiente, solvente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto, después del paso E se obtiene una composición farmacéutica que contiene ácido acetilsalicílico,... [Seguir leyendo]

1. Método para sintetizar N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida de acuerdo con los pasos siguientes:

Paso A: Reaccionar el compuesto A de la siguiente fórmula general A*

en donde R1 representa un grupo saliente y R2 representa un residuo de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un residuo de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,

con un derivado de ácido borónico, borolano, borinano o reactivo de ácido diborónico bajo la eliminación de R1-H o R1-B (OR) 2 y la formación de un derivado de ácido borónico intermediario del compuesto A,

en donde el derivado de ácido borónico intermediario es después reaccionado con el compuesto B de piridina de la siguiente fórmula general B*

en donde R3 representa un grupo saliente bajo condiciones básicas para obtener directamente el ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético que es después purificado.

Paso B:

Reaccionar ácido (4-piridin-2-ilfenil) acético obtenido del paso A con 4-metil-2- (metilamino) -1, 3-tiazol-5sulfonamida.

para obtener N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida de la fórmula 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 comprendiendo además el paso C:

Convertir la N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) -fenil]acetamida con ácido metanosulfónico en una mezcla de un solvente orgánico y agua a monohidrato de ácido metanosulfónico de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) fenil]acetamida de la fórmula 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R3 son independientemente seleccionados el uno del otro entre -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf y -OTs.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de ácido borónico, borolano, borinano o reactivo de ácido diborónico es seleccionado de:

en donde R', R'', Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf representan independientemente entre sí un grupo alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido con 1 a 10 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono.

5. El método de acuerdo a la reivindicación 1, en donde para la preparación del derivado de ácido borónico intermediario o reactivo de borolano, se usan reactivos de acetato de paladio, trietilamina y trifenilfosfina o PdCl2 (PPh3) 2 y trietilamina.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso B se lleva a cabo con EDC x HCl como agente de acoplamiento en una mezcla de solvente THF/NMP.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la mezcla de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-Nmetil-2-[4- (2-piridinil) -fenil]acetamida en un solvente orgánico y agua produce una solución supersaturada tras la adición de ácido metanosulfónico a temperaturas elevadas de la cual cristaliza el monohidrato de ácido metanosulfónico de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4- (2-piridinil) -fenil]-acetamida después de o agitación, sembrado o enfriamiento extendida.

8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 comprendiendo además el paso D: Preparar una composición farmacéutica del monohidrato de ácido metanosulfónico de N-[5-aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]-Nmetil-2-[4- (2-piridinil) fenil]-acetamida cristalino con al menos un portador, excipiente, solvente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.