(Tiofenil-carbonil)imidazolidinonas sustituidas y su utilización.

Compuesto de fórmula

en la que

R1 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes,

siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

en los que

alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, y

R2 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

en los que

alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de entre la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

(Tiofenil-carbonil) imidazolidinonas sustituidas y su utilización.

La presente invención se refiere a nuevas (tiofenil-carbonil) imidazolidinonas sustituidas, a procedimientos para su producción, a su utilización para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su utilización para la producción de fármacos destinados al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades retrovirales, en seres humanos y/o animales.

El VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) provoca una infección crónica persistente, progresiva. La enfermedad transcurre a lo largo de distintos estadios desde la infección asintomática hasta el cuadro clínico de SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) . El SIDA es el estadio final de la enfermedad provocada por la infección. Es característico de la enfermedad por VIH/SIDA el largo periodo de latencia clínico con viremia persistente, que en el estadio final conduce al fallo de la defensa inmunitaria.

Mediante la incorporación de la terapia de combinación anti-VIH en los años 90, se llegó a ralentizar la progresión de la enfermedad de manera duradera y por consiguiente alargar sustancialmente la esperanza de vida de pacientes infectados por VIH (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860) .

Las sustancias anti-VIH existentes en el mercado actualmente inhiben la replicación del virus VIH mediante inhibición de las enzimas virales esenciales transcriptasa inversa (RT) , proteasa o integrasa o de la entrada de VIH en la célula diana (resumen en Flexner, Nature Reviews Drug Discover y 2007, 6, 959-966) . Existen dos clases de inhibidores de RT: los inhibidores de RT nucleosídicos y nucleotídicos (NRTI) actúan mediante inhibición competitiva o rotura de cadena en la polimerización del ADN. Los inhibidores de RT no nucleosídicos (NNRTI) se unen alostéricamente a una cavidad hidrófoba cerca del centro activo de la RT y provocan una cambio conformacional de la enzima. Los inhibidores de la proteasa (PI) disponibles actualmente bloquean el centro activo de la proteasa viral y por consiguiente evitan la maduración de partículas de nueva formación en viriones infecciosos. El único inhibidor de la integrasa permitido actualmente, raltegravir, se une al centro activo de la integrasa del VIH y evita la integración del ADN proviral en el genoma de la célula huésped. “Inhibidores de entrada” (inhibidores de fusión y

antagonistas de correceptor) evitan la infección por VIH de células mediante la interacción con la proteína de envuelta del VIH o mediante bloqueo de los correceptores celulares CCR5 o CXCR4.

Ya que la monoterapia con los medicamentos anti-VIH disponibles actualmente conducen, en muy poco tiempo, a fallo en la terapia mediante selección de virus resistentes, tiene lugar habitualmente una terapia de combinación con varias sustancias anti-VIH de distintas clases (terapia antirretroviral de gran actividad = HAART (highly active antiretroviral therapy) ; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390) .

A pesar de los avances en la quimioterapia antirretroviral nuevas investigaciones muestran que con los medicamentos disponibles no puede esperarse una erradicación del VIH y unido a ello una cura de la infección por VIH. El virus latente permanece en los linfocitos inactivos y representa un reservorio para una reactivación y por consiguiente para una nueva propagación del virus (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85) . Por tanto, los pacientes infectados por VIH dependen durante toda la vida de una terapia antiviral eficaz. A pesar de la terapia de combinación tras algún tiempo se llega una selección de virus resistentes. Ya que para cada clase terapéutica se acumulan mutaciones de resistencia características, el fallo de una terapia a menudo significa una pérdida de acción de la clase de sustancias total. Esta problemática de resistencia cruzada está más marcada en la clase de los NNRTI, ya que en éstos a menudo incluso una única mutación puntual en la RT puede ser suficiente para producir una pérdida de acción de todos los NNRTI (resumen en Kavlick y Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Ed. De Clercq E.) , 2001, ASM Press, 279-312) .

La aparición de resistencias se ve favorecida en la mayor parte de los casos por el mal cumplimiento de los pacientes, que está provocado por un perfil de efectos secundarios desfavorables y esquemas de dosificación complicados de los medicamentos anti-VIH.

Por consiguiente, existe una necesidad urgente de nuevas opciones terapéuticas para la lucha contra la infección por VIH. Para ello, un objetivo urgente de la investigación terapéutica del VIH es identificar nuevas estructuras guía químicas, que o se dirijan a una nueva diana en la multiplicación del VIH y/o sean eficaces frente al número creciente de aislados de VIH clínicos resistentes.

El documento WO 91/19708 A1 da a conocer tiofenocarboxamidas con actividad analgésica y antiinflamatoria. El documento EP 0 065 295 A1 da a conocer tiofenocarboxamidas para el tratamiento de enfermedades cardiacas y circulatorias. El documento WO 94/27979 A1 da a conocer tiofenocarboxamidas como moduladores de péptidos de tipo endotelina. En el documento WO 02/00649 A1, el documento WO 2006/062982 A2 y el documento WO 2006/062984 A2 se describen tiofenocarboxamidas como inhibidores de diferentes cinasas. Por el documento US

5.627.203 y el documento WO 03/014107 A1 se conocen ciertas tiofenocarboxamidas como etapas intermedias en la síntesis de compuestos policíclicos. Por el documento US 2004/0116425 A1 o el documento WO 2004/016592 A1 se conocen tiofenocarboxamidas como inhibidores de la prenilación de proteínas. En el documento WO 2005/035488 A2 se describen tiofenocarboxamidas como antagonistas del receptor canabinoide CB1 y en el documento WO 2006/023462 A1 como antagonistas del receptor de histamina H3. Por el documento WO 2008/0903820 A1 se conocen tiofenocarboxamidas para el tratamiento de enfermedades provocadas por priones, cáncer y enfermedades del sistema nervioso central así como para la regulación de células madre.

Romero et al., J. Med. Chem 1994, 37, 999-1014 dan a conocer derivados de piperazina para el tratamiento de enfermedades retrovirales.

Por tanto, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con actividad antiviral igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en seres humanos y animales, que no presenten las desventajas descritas anteriormente.

Sorprendentemente, se halló que las (tiofenil-carbonil) imidazolidinonas sustituidas descritas en la presente invención son eficaces contra los virus.

Un objetivo de la invención son unos compuestos de fórmula en la que R1 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) ,

en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino,

monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar a su vez en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino, y

R2 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) ,

en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente,

con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, monoalquil (C1C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar a su vez en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

en la que R1 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) ,

en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, monoalquil (C1C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo,

alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino, y

R2 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) ,

en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de entre la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

R1 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) , y

R2 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) ,

en los que alcoxilo (C1-C4) , a su vez, puede estar de mono a trisustituido, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de entre la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, monoalquil

(C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo,

alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometilo, metilo y metoxilo, y R2 representa fenilo, estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, 10 metilo y alcoxilo (C1-C3) ,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque corresponde a la fórmula,

en la que R3 representa halógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa halógeno, ciano o trifluorometilo, y R6 representa hidrógeno o halógeno,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R3 representa flúor, cloro o ciano, R4 representa hidrógeno, cloro o flúor, R5 representa flúor, cloro o ciano, y R6 representa hidrógeno, cloro o flúor,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

6. Compuesto según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque R3 representa cloro o ciano, R4 representa hidrógeno o flúor, R5 representa cloro o ciano, y R6 representa hidrógeno o flúor,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

7. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula

en la que R1 y R2 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, con imidazolidin-4-ona o una sal de imidazolidin-4-ona.

8. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque 10 se hace reaccionar un compuesto de fórmula en la que R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un compuesto de fórmula

R1-Q (V) , en la que R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1 y Q representa -B (OH) 2, un éster del ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3-

K+ .

9. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula

en la que R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un compuesto de fórmula R2-Q (VII) , en la que 5 R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1 y Q representa -B (OH) 2, un éster del ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3-K+

.

10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

11. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un fármaco destinado 10 al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades.

12.Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un fármaco destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades retrovirales.

13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque la enfermedad retroviral es una infección por el virus VIH.

14. Fármaco que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con al menos un principio activo adicional.

15. Fármaco que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un excipiente farmacéuticamente adecuado inerte, no tóxico.

16. Fármaco según la reivindicación 14 ó 15 destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades retrovirales.

17. Fármaco según la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad retroviral es una infección por el virus VIH.