Derivados de quinazolinamida adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 representa H,

A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)5 nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH≥CH-Ar1, CH≥CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr o CH≥CH-COOH, R2 representa H, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNHHet, (CH2)nSA o (CH2)nCH(OH)Ar, R3 representa A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nOH, (CH2)nOA o (CH2)nNHHet,

R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, representan también un heterociclo mono- o bi-cíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA y/o ≥O (oxígeno de carbonilo), el cual puede contener otros 1 a 3 átomos de N-, O y/o de S,

R4, R5, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA o (CH2)nNAA',

Ar representa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustuido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet y/o (CH2)nCH(NH2)COOH, Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por A, Hal y/o OA,

Het representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

Het1 representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono- o di- sustituido por A, OA, OH, Hal, CN y/o ≥O (oxígeno de carbonilo), A, A', respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1- 10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, OH y/o Cl, Alk1, alquilo cíclico con 3-8 átomos de C o cicloalquilalquileno, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, OH y/o Cl,

Alk1 representa alquenilo o alquinilo con 2-6 átomos de C,

m representa 0, 1 ó 2,

n representa 0, 1, 2, 3 ó 4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/004846.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: EGGENWEILER, HANS-MICHAEL, SIRRENBERG, CHRISTIAN, DR., BUCHSTALLER,HANS-PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/517 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D239/84 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno.
  • C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de quinazolinamida adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la HSP90 desempeñan un papel, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, tanto como a la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades en las cuales la HSP90 es fundamental.

El plegamiento correcto y la conformación de proteínas en las células se garantizan a través de chaperonas moleculares y son críticos para la regulación del equilibrio entre la síntesis de proteínas y la degradación. Las chaperonas son importantes para la regulación de muchas de las funciones centrales de las células, como por ejemplo para la proliferación celular y para la apoptosis (Jolly y Morimoto, 2000; Smith y otros, 1998; Smith, 2001) .

Proteínas de choque térmico (heat shock proteins, HSPs)

Las células de un tejido reaccionan ante el estrés externo, como por ejemplo al calor, hipoxia, estrés oxidativo, o sustancias tóxicas como metales pesados o alcoholes, activando una serie de chaperonas, conocidas como "heat shock proteins" o proteínas de choque térmico (HSPs) .

La activación de las HSPs protege a las células contra lesiones que pueden ser producidas a través de factores de estrés de esa clase, acelera el reestablecimiento del estado fisiológico y conduce a un estado de la célula tolerante al estrés.

Junto con este mecanismo de protección en caso de un estrés externo descubierto en un principio, mediado por las HSPs, con el tiempo se describieron otras funciones importantes de las chaperonas para HSPs individuales, también en caso de condiciones normales libres de estrés. De este modo, diferentes HSP regulan por ejemplo el plegamiento correcto, la localización intracelular y la función o la degradación regulada de una serie de proteínas de células biológicamente importantes.

Las HSPs forman una familia génica con productos génicos individuales, cuya expresión celular, función y localización se diferencia en las diferentes células. La denominación y la clasificación dentro de la familia tienen lugar en base a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP70, y HSP90.

Algunas enfermedades humanas se basan en un plegamiento incorrecto de las proteínas (véase Review por ejemplo Tytell y otros, 2001; Smith y otros, 1998) . El desarrollo de terapias que intervienen en el mecanismo del plegamiento de proteínas en función de la chaperona podría por tanto ser de utilidad en los casos de este tipo. A modo de ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, en enfermedades priónicas o en el caso del síndrome de Huntington, las proteínas plegadas de forma incorrecta conducen a una agregación de proteínas con un desarrollo neurodegenerativo. A través del plegamiento incorrecto de las proteínas puede producirse también una pérdida del funcionamiento de las proteínas en su estado natural, lo cual puede conducir a un funcionamiento fisiológico y molecular regulado de forma incorrecta.

A las HSPs se les atribuye también una gran importancia en el caso de las enfermedades tumorales. Por ejemplo, se ha demostrado que la expresión de determinadas HSPs se encuentra asociada al estadio de la progresión de tumores (Martin y otros, 2000; Conroy y otros, 1996; Kawanishi y otros, 1999; Jameel y otros, 1992; Hoang y otros, 2000; Lebeau y otros, 1991) .

El hecho de que la HSP90 desempeña un papel fundamental en varias rutas de señalización oncogénicas centrales dentro de la célula y de que ciertas sustancias naturales con actividad inhibitoria del desarrollo del cáncer apuntan a la HSP90, contribuyó a desarrollar el concepto de que sería conveniente una inhibición del funcionamiento de la HSP90 en el tratamiento de enfermedades tumorales.

Actualmente se evalúa clínicamente un inhibidor de la HSP90, 17-allilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) , un derivado de la geldanamicina.

HSP90

La HSP90 representa aproximadamete un 1-2% de toda la masa de proteína celular. Por lo general, en la célula se presenta como dímero y se encuentra asociada a una pluralidad de proteínas, las así llamadas co-chaperonas (véase por ejemplo Pratt, 1997) . La HSP90 es esencial para la vitalidad de las células (Young y otros, 2001) y desempeña un rol clave en la respuesta frente al estrés celular, a través de la interacción con muchas proteínas, cuyo plegamiento original fue modificado por estrés externo, como por ejemplo choque térmico, para reestablecer el plegamiento original o impedir la agregación de las proteinas (Smith y otros, 1998) .

Se ha demostrado también que la HSP90 es importante como freno contra los efectos de las mutaciones, probablemente a través de la correción del plegamiento incorrecto de la proteína, ocasionado por la mutación (Rutherford y Lindquist, 1998) .

La HSP90, además, tiene importancia también en cuanto a la regulación. Bajo circunstancias fisiológicas, la HSP90, junto con su homóloga en el retículo endoplasmático, la GRP94, desempeña una función en cuanto a la gestión de la célula, para garantizar la estabilidad de la conformación y la maduración de diferentes proteínas clave "cliente". Éstas pueden subdividirse en tres grupos: Receptores para hormonas esteroides, Ser/Thr o tirosinquinasas (por ejemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y una concentración de diferentes proteínas como por ejemplo p53 mutado o la subunidad catalítica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas proteínas desempeña un rol fundamental en la regulación de procesos celulares fisiológicos y bioquímicos.

La familia HSP90 conservada del hombre se compone de cuatro genes, el HSP90α citosólico, la isoforma HSP90β inducible (Hickey y otros, 1989) , el GRP94 en el retículo endoplasmático (Argon y otros, 1999) y el HSP75/TRAP1 en la matriz mitocondrial (Felts y otros, 2000) . Se supone que todos los miembros de la familia actúan de modo similar, pero, según su localización en la célula, se únen a diferentes proteínas "cliente". Por ejemplo, la ERBB2 es una proteína "cliente" específica de la GRP94 (Argon y otros, 1999) , mientras que el tipo1 receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la proteína retinoblastoma (Rb) han sido confirmadas como "clientes" de TRAP1 (Song y otros, 1995; Chen y otros, 1996) .

La HSP90 participa en una serie de interacciones complejas con una gran cantidad de proteínas "cliente" y proteínas reguladoras (Smith, 2001) . Si bien aún no se han aclarado detalles moleculares precisos, experimentos bioquímicos y ensayos, con la ayuda de la cristalografía de rayos X, han podido revelar en los últimos años cada vez más detalles sobre la función chaperona de la HSP90 (Prodromou y otros, 1997; Stebbins y otros, 1997) . De acuerdo con ello, la HSP90 es una chaperona molecular dependiente del ATP (Prodromou y otros, 1997) , donde la dimerización es importante para la hidrólisis del ATP. La unión de ATP da como resultado la formación de una estructura dimérica toroidal, donde los dos dominios terminales N entran en estrecho contacto entre sí, ocasionando un "switch" (cambio) en la conformación. (Prodromou y Pearl, 2000) .

Inhibidores conocidos de la HSP90

La primera clase de inhibidores de HSP90 descubierta fueron benzoquinona ansamicinas con los compuestos hermibicina A y geldanamicina. Originalmente se comprobó con ellos la reversión del fenotipo maligno en fibroblastos que había sido inducida a través de transformación con el oncógeno v-Src (Uehara y otros, 1985) .

Posteriormente se mostró una intensa actividad antitumoral in vitro (Schulte y otros, 1998) y en modelos animales in vivo (Supko y otros, 1995) . La inmunoprecipitación y ensayos en matrices de afinidad mostraron que el mecanismo de acción principal de la geldanamicina involucra una unión con la HSP90 (Whitesell y otros, 1994; Schulte y Neckers, 1998) . Asimismo, a través de ensayos mediante cristalografía de rayos X, se demostró que la geldanamicina compite por el punto de unión de ATP e inhibe la actividad intrínseca del ATPasa de la HSP90 (Prodromou y otros, 1997; Panaretou y otros, 1998) . Debido a ello se impide la producción del complejo HSP90 multimérico, con su propiedad para actuar como chaperona para proteínas "cliente". Como consecuencia de ello, las proteínas "cliente" son degradadas mediante la vía ubiquitina-proteosoma.

El derivado de geldanamicina 17 -allilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) mostró una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I

en donde R1

representa H, A, (CH2) nCONH2, (CH2) nCONHA, (CH2) nCONAA’, Hal, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, CN, NO2, (CH2) nAr, OAr, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A’, C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH (OH) CH2OH, O (CH2) nOH, NH (CH2) nOH, O (CH2) nOA, NH (CH2) nOA, O (CH2) nNHA, NH (CH2) nNHA, NR4R5, (CH2) nCOOA, (CH2) nCONH (CH2) 2CN, NH (CH2) nAr o CH=CH-COOH,

R2 representa H, A, (CH2) nAr, (CH2) nHet, (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nNHHet, (CH2) nSA o (CH2) nCH (OH) Ar,

R3

representa A, (CH2) nAr, (CH2) nHet, (CH2) nCN, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, (CH2) nOH, (CH2) nOA o (CH2) nNHHet,

R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, representan también un heterociclo mono-o bi-cíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, (CH2) nOH, (CH2) nOA y/o =O (oxígeno de carbonilo) , el cual puede contener otros 1 a 3 átomos de N-, O y/o de S,

R4, R5, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA o (CH2) nNAA’,

Ar representa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustuido o mono-, di-, tri-, tetra-o penta-sustituido por A, Hal, (CH2) nOA, (CH2) nOH, (CH2) nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2) nCOOH, CHO, (CH2) nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA’, NHCOA, CH (OH) A, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, (CH2) nNAAr1, O (CH2) nHet1, (CH2) nHet1, COO (CH2) nAr1, (CH2) nNHSO2A, (CH2) nOAr1, O (CH2) nAr1, SO2NH (CH2) nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONHAr1, CONH (CH2) nCOOA, CONH (CH2) nCOOH, NHCO (CH2) nCOOA, NHCO (CH2) nCOOH, CONH (CH2) nNH2, CONH (CH2) nNHA, CONH (CH2) nNAA’, CONH (CH2) nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet y/o (CH2) nCH (NH2) COOH,

Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra-o penta-sustituido por A, Hal y/o OA,

Het representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por A, (CH2) nOA, (CH2) nOH, Ar1, SH, S (O) mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA’, SO2NH2, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, NHSO2A y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Het1 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-o di-sustituido por A, OA, OH, Hal, CN y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

A, A’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 110 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, OH y/o Cl, Alk1, alquilo cíclico con 3-8 átomos de C o cicloalquilalquileno, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, OH y/o Cl,

Alk1 representa alquenilo o alquinilo con 2-6 átomos de C,

m representa 0, 1 ó 2,

n representa 0, 1, 2, 3 ó 4.

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde Het representa piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzo[1, 4]-dioxanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, 1, 3-dihidroisoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzo[1, 3]dioxolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A, (CH2) nOA, (CH2) nOH, Ar1, SH, S (O) mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA’, SO2NH2, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, NHSO2A y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde Het1 representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A, OA, OH, Hal, CN y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde A, A’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1

átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, NH y/o NMe y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, OH y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, en donde 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde n representa 0, 1 ó 2, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo

las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde

R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, representan también 1, 3-dihidroisoindolilo, pirrolidinilo, azepanilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, (CH2) nOH, (CH2) nOA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde R2 representa H, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2- (piridin-2-ilamino) -etilo o bencilo, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo

las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, en donde

R3

representa metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, fenilo, bencilo, furil-2-ilmetilo, HC≡C-CH2-, 2-metoxietilo, 3trifluormetil-bencilo, piridin-2-ó 3-ilmetilo, 2-, 3-ó 4-fluor-bencilo, 2-, 3-ó 4-metoxi-bencilo, 2-, 3-ó 4-metilbencilo, 3cloro-6-metoxi-bencilo, N, N-dimetilaminocarbonilmetilo, 4- ([1, 2, 4]triazol-1-ilmetil) -bencilo, 2-ó 3- (piridin-3-il) -bencilo, 3- (2-morfolin-4-iletoxi) -bencilo, 4- (triazol-1-il) -bencilo, 3- (morfolin-4-il) -bencilo, 3- (pirimidin-5-il) -bencilo, 3- (morfolin-4ilmetil) -bencilo, ciclopropilmetilo, 2-cianetilo, 2-dimetilamino-etilo, ciclohexilo, 3-ó 4- (metilsulfonilamino) -bencilo, 4 (metilsulfonilaminometil) -bencilo, benzo[1, 4]dioxan-6-ilmetilo, morfolin-4-ilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 1, 3, 5trimetilo-1H-pirazol-4-ilmetilo, 2-metilsulfanil-etilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2- (N-etil-N-metil-amino) -etil, 2-dietilaminoetilo, 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo, quinolin-5-u 8-ilo, 2-metilsulfanil-fenilo, bifenil-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalin-1-ilo, 2 (1 H-benzimidazol-2-il) -fenilo, 3, 4, 5-trimetoxi-fenilo, 2-etinilfenilo o 1-metil-5-trifluormetil-1H-indazol-3-ilo,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde R1

representa H, A, (CH2) nCONH2, (CH2) nCONHA, (CH2) nCONAA’, Hal, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, CN, NO2, (CH2) nAr, OAr, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A’, C=CH, C=C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH (OH) CH2OH, O (CH2) nOH, NH (CH2) nOH, O (CH2) nOA, NH (CH2) nOA, O (CH2) nNHA, NH (CH2) nNHA, NR4R5, (CH2) nCOOA, (CH2) nCONH (CH2) 2CN, NH (CH2) nAr o CH=CH-COOH,

R2 representa H, A, (CH2) nAr, (CH2) nHet, (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nNHHet, (CH2) nSA o (CH2) nCH (OH) Ar,

R3

representa A, (CH2) nAr, (CH2) nHet, (CH2) nCN, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, (CH2) nOH, (CH2) nOA o (CH2) nNHHet,

R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, representan también 1, 3-dihidroisoindolilo, azepanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, (CH2) nOH, (CH2) nOA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

R4, R5, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA o (CH2) nNAA’,

Ar representa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra-o penta-sustituido por A, Hal, (CH2) nOA, (CH2) nOH, (CH2) nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2) nCOOH, CHO, (CH2) nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA’, NHCOA, CH (OH) A, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, (CH2) nNAAr1, O (CH2) nHet1, (CH2) nHet1, COO (CH2) nAr1, (CH2) nNHSO2A. (CH2) nOAr1, O (CH2) nAr1, SO2NH (CH2) nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONHAr1, CONH (CH2) nCOOA, CONH (CH2) nCOOH, NHCO (CH2) nCOOA, NHCO (CH2) nCOOH, CONH (CH2) nNH2, CONH (CH2) nNHA, CONH (CH2) nNAA’, CONH (CH2) nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet y/o (CH2) nCH (NH2) COOH,

Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra-o penta-sustituido por A, Hal y/o OA,

Het representa piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzo[1, 4]-dioxanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, 1, 3-dihidroisoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzo[1, 3]dioxolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di-tri-, tetra-o penta-sustituido por A, (CH2) nOA, (CH2) nOH, Ar1, SH, S (O) mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA’, SO2NH2, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, NHSO2A y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Het1 representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A, OA, OH, Hal, CN y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

A, A’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 16 átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, NH y/o NMe y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, OH y/o Cl, o alquilo cíclio con 3-8 átomos de C, en donde 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por OH,

m representa 0, 1 ó 2,

n representa 0, 1 ó 2,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-9, en donde R1

representa H, A, (CH2) nCONH2, (CH2) nCONHA, (CH2) nCONAA’, Hal, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, CN, NO2, (CH2) nAr, OAr, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A’, C≡CH, C=C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH (OH) CH2OH, O (CH2) nOH, NH (CH2) nOH, O (CH2) nOA, NH (CH2) nOA, O (CH2) nNHA, NH (CH2) nNHA, NR4R5, (CH2) nCOOA, (CH2) nCONH (CH2) 2CN, NH (CH2) nAr o CH=CH-COOH,

R2 representa H, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2- (piridin-2-ilamino) -etilo o bencilo,

R3

representa metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, fenilo, bencilo, furil-2-ilmetilo, HC≡C-CH2-, 2-metoxi-etilo, 3trifluormetil-bencilo, piridin-2-ó 3-ilmetilo, 2-, 3-ó 4-fluor-bencilo, 2-, 3-ó 4-metoxi-bencilo, 2-, 3-ó 4-metilbencilo, 3cloro-6-metoxi-bencilo, N, N-dimetilamino-carbonilmetilo, 4- ([1, 2, 4]triazol-1-ilmetil) -bencilo, 2-ó 3- (piridin-3-il) -bencilo, 3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -bencilo, 4- (triazol-1-il) -bencilo, 3- (morfolin-4-il) -bencilo, 3- (pirimidin-5-il) -bencilo, 3- (morfolin-4ilmetil) -bencilo, ciclopropilmetilo, 2-cianetilo, 2-dimetilamino-etilo, ciclohexilo, 3-ó 4- (metilsulfonilamino) -bencilo, 4 (metilsulfonilaminometilo) -bencilo, benzo[1, 4]dioxan-6-ilmetilo, morfolin-4-ilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 1, 3, 5trimetilo-1H-pirazol-4-ilmetilo, 2-metilsulfanil-etilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2- (N-etil-N-metil-amino) -etil, 2-dietilaminoetilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, quinolin-5-u 8-ilo, 2-metilsulfanil-fenilo, bifenil-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-nafthalin-1-ilo, 2 (1 H-benzimidazol-2-il) -fenilo, 3, 4, 5-trimetoxi-fenilo, 2-etinilfenilo o 1-metil-5-trifluormetil-1H-indazol-3-ilo,

R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, representan también 1, 3-dihidroisoindolilo, azepanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, (CH2) nOH, (CH2) nOA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

R4, R5, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan (CH2) nOH, (CH2) nOA, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA o (CH2) nNAA’,

Ar representa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustuido o mono-, di-, tri-, tetra-o penta-sustituido por A, Hal, (CH2) nOA, (CH2) nOH, (CH2) nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2) nCOOH, CHO, (CH2) nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA’, NHCOA, CH (OH) A, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’, (CH2) nNAAr1, O (CH2) nHet1, (CH2) nHet1, COO (CH2) nAr1, (CH2) nNHSO2A, (CH2) nOAr1, O (CH2) nAr1, SO2NH (CH2) nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONHAr1, CONH (CH2) nCOOA, CONH (CH2) nCOOH, NHCO (CH2) nCOOA, NHCO (CH2) nCOOH, CONH (CH2) nNH2, CONH (CH2) nNHA, CONH (CH2) nNAA’, CONH (CH2) nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet y/o (CH2) nCH (NH2) COOH,

Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra-o penta-sustituido por A, Hal y/o OA,

Het representa piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo; isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzo[1, 4]-dioxanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, 1, 3-dihidroisoindolilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, benzo[1, 3]dioxolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, fenilo, A, (CH2) nOH, (CH2) nOA, COOH, COOA, COObencilo, CN, COA, CHO, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNAA’ y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Het1 representa morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo no sustituido o mono-sustituido por =O (oxígeno de carbonilo) ,

A, A’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 16 átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, NH y/o NMe y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, OH y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, en donde 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por OH,

m representa 0, 1 ó 2,

n representa 0, 1 ó 2,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

11. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A1" 2-amino-4-metilcarbamoil-quinazolina

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A2" 2-amino-4-etilcarbamoil-quinazolina

"A3" 2-amino-4-isopropilcarbamoil-quinazolina

"A4" 2-amino-4-isopropilcarbamoil-quinazolina

"A5" 2-amino-4-dimetilcarbamoil-quinazolina

"A6" 2-amino-4-etil-metil-carbamoil-quinazolina

"A7" 2-amino-4-dietilcarbamoil-quinazolina

"A7a" 2-amino-6-bromo-4-dietilcarbamoil-quinazolina

"A8" 2-amino-4-isopropil-metil-carbamoil-quinazolina

"A9" 2-amino-4-isopropil-etil-carbamoil-quinazolina

"A10" 2-amino-4-propil-metil-carbamoil-quinazolina

"A11" 2-amino-4-propil-etil-carbamoil-quinazolina

"A12" 2-amino-4-butil-metil-carbamoil-quinazolina

"A13" 2-amino-4-isobutil-metil-carbamoil-quinazolina

"A14" 2-amino-4-ciclopropilmetil-carbamoil-quinazolina

"A15" 2-amino-4-ciclopropilmetil-metil-carbamoilquinazolina

"A16" 2-amino-4-ciclohexil-metil-carbamoil-quinazolina

"A17" 2-amino-4- (3-hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbonil) -quinazolina

"A18" 2-amino-4-[ (2-cianetil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A19" 2-amino-4-propargil-metil-carbamoil-quinazolina

"A20" 2-amino-4-[ (2-metoxietil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A21" 2-amino-4-[ (2-dimetilaminoetil) -metil-carbamoil]-quinazolina

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A22" 2-amino-4-[ (4-metilsulfonilamino-bencil) ) -metilcarbamoil]-quinazolina

"A23" 2-amino-4-[ (3-metilsulfonilamino-bencil) ) -metilcarbamoil]-quinazolina

"A24" 2-amino-4-[ (benzo[1, 4]dioxan-6-il) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A25" 2-amino-4-[ (4-[1, 2, 4]triazol-1-ilmetil-bencil) ]-metilcarbamoil]-quinazolina

"A26" 2-amino-4- (furan-2-ilmetil-metil-carbamoil) -quinazolina

"A27" 2-amino-4-[ (4-[1, 2, 4]triazol-1-il-bencil) ]-metilcarbamoil]-quinazolina

"A28" 2-amino-4-[ (2-piridin-3-il-bencil) ]-metil-carbamoil]-quinazolina

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A29"

"A30"

"A31"

"A32"

"A33"

"A34" 2-amino-4- (morfolin-4-ilcarbonil) -quinazolina

"A35"

"A36"

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A37"

"A38"

"A39"

"A40"

"A41"

"A42"

"A43"

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A44"

"A45"

"A46"

"A47"

"A48"

"A49"

"A50"

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A51"

"A52"

"A53"

"A54" 2-amino-4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il-carbonil) -quinazolina

"A55" 2-amino-4- (5-bromo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il-carbonil) -quinazolina

"A56" 2-amino-4- (5-hidroxi-1, 3-dihidro-isoindol-2-ilcarbonil) -quinazolina

"A57" 2-amino-4-fenilcarbamoil-quinazolina

"A58" 2-amino-4-bencilcarbamoil-quinazolina

"A59" 2-amino-4-bencil-metil-carbamoil-quinazolina

"A60" 2-amino-4-[ (3-trifluormetilbencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A61" 2-amino-4- (piridin-3-ilmetil-metil-carbamoil) -quinazolina

"A62" 2-amino-4-[ (3-fluorbencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A63" 2-amino-4-[ (4-metoxibencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A64" 2-amino-4-[ (3-metilbencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A65" 2-amino-4-fenil-metil-carbamoil-quinazolina

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A66" 2-amino-4- (furan-2-ilmetil-metil-carbamoil) -quinazolina

"A67" 2-amino-4- (piridin-2-ilmetil-metil-carbamoil) -quinazolina

"A68" 2-amino-4-[ (2-fluorbencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A69" 2-amino-4-[ (2-metoxibencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A70" 2-amino-4-[ (2-metilbencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A71" 2-amino-4-bencil-etil-carbamoil-quinazolina

"A72" 2-amino-4-[ (3-cloro-6-metoxibencil) -metilcarbamoil]-quinazolina

"A73" 2-amino-4-[ (4-fluorbencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A74" 2-amino-4-[ (3-metoxibencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A75" 2-amino-4-dimetilcarbamoilmetil-metil-carbamoilquinazolina

"A76" 2-amino-4-[ (4-metilbencil) -metil-carbamoil]-quinazolina

"A77" 2-amino-6-metil-4-dietilcarbamoil-quinazolina

"A78" 2-amino-6-metil-4-bencil-etil-carbamoil-quinazolina

"A79"

"A80"

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A81"

"A82" 2-amino-6-metil-4-propil-etil-carbamoil-quinazolina

"A83" 2-amino-6-metil-4- (morfolin-4-il-carbonil) -quinazolina

"A84" 2-amino-6-metil-4-isopropil-etil-carbamoil-quinazolina

"A85"

"A86" 2-amino-6-metil-4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il-carbonil) -quinazolina

"A87"

"A88" 2-amino-6-metil-4-[ (1-metil-1H-pirazol-3-il) -carbamoil]-quinazolina

"A89" 2-amino-6-metil-4-

 

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