Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

n es un número entero de 0 a 3;

R0 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro, amino,(alquilamino C1-4) y di(alquil C1-4)amino;

X está seleccionado entre el grupo que consiste en O y S;

cada uno de R1 y R2 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4,-C(-O-alquil C1-4)2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo yNR5R6; en el que el fenilo, tanto sólo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con unoo más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3,ciano, nitro, amino, (alquilamino C1-4) y di(alquil C1-4)amino;

en la que cada uno de R5 y R6 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno yalquilo C1-4; como alternativa, R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar unanillo heterociclilo que contiene nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 7 miembros; en el que elanillo heterociclilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, (alquilaminoC1-4) y di(alquil C1-4)amino;

como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anilloheterociclilo que contiene fósforo, saturado, de 5 a 7 miembros; en el que el anillo heterociclilo que contiene fósforoestá opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi,carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, (alquilamino C1-4) y di(alquil C1-4)amino;

R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en -OH y -O-C(O)-alquilo C1-4, - O-alquilo C1-4 y -O-bencilo;R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -alquilC1-4-CN, alquilo C1-4 halogenado, -alquil C1-4-fenilo, -alquenil C2-4-fenilo y -alquinil C2-4-fenilo;

como alternativa, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C(≥O) o unaestructura de anillo, saturada o parcialmente insaturada, que contiene oxígeno de 5 a 7 miembros; en la que laestructura de anillo que contiene oxígeno está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o mássustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxiC1-4, ≥CH2, nitro, ciano, amino, (alquilamino C1-4) y di(alquil C1-4)amino;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados esteroideos 11-fosforosos útiles como moduladores del receptor de progesterona

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados esteroideos 11-fosforosos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones moduladas por un receptor de progesterona o glucocorticoides. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen, pero sin limitación, amenorrea secundaria, hemorragia disfuncional, leiomiomas uterinos; endometriosis, síndrome de ovario poliquístico; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon y/o próstata, diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia a la glucosa oral alterada, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X. Los compuestos de la presente invención son útiles adicionalmente como anticonceptivos y para la minimización de efectos secundarios de la hemorragia menstrual cíclica (por ejemplo para el tratamiento de síndrome premenstrual) y para anticoncepción.

Antecedentes de la invención

Los receptores intracelulares son una clase de proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación de proteínas génicas. Los receptores esteroideos son un subconjunto de estos receptores, que incluye los receptores de progesterona (PR) , receptores de andrógenos (AR) , receptores de estrógenos (ER) , receptores de glucocorticoides (GR) y receptores de mineralocorticoides (MR) . La regulación de un gen por tales factores requiere el receptor intracelular y un ligando correspondiente que tiene la capacidad de unirse selectivamente al receptor de modo que afecte a la transcripción génica.

Se sabe que los moduladores del receptor de progesterona (progestágenos) desempeñan un papel importante en el desarrollo y homeostasis de los mamíferos. Se sabe que la progesterona se requiere para desarrollo de las glándulas mamarias, ovulación y el mantenimiento del embarazo. En la actualidad, están aprobados clínicamente agonistas y antagonistas esteroideos de progestina para anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal (HRT) y aborto terapéutico. Además, hay buenas pruebas preclínicas y clínicas para el valor de los antagonistas de progestina en el tratamiento de endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides) , hemorragia uterina disfuncional y cáncer de mama.

Se ha demostrado que los progestágenos esteroideos actuales son bastante seguros y se toleran bien. En ocasiones, sin embargo, se han presentado efectos secundarios (por ejemplo dolor en el pecho, cefaleas, depresión y aumento de peso) que se atribuyen a estos progestágenos esteroideos, solos o en combinación con compuestos estrógenos.

Los ligandos esteroideos para un receptor con frecuencia muestran reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Por ejemplo, muchos progestágenos también se unen a receptor de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroideos no tienen similitud molecular con esteroides y por lo tanto se podrían esperar diferencias en las propiedades fisicoquímicas, parámetros farmacocinéticos (PK) , distribución tisular (por ejemplo SNC frente a periférico) y, de forma más importante, los progestágenos no esteroideos pueden no mostrar o mostrar menos reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Por lo tanto, los progestágenos no esteroideos probablemente aparecerán como factores importantes en la farmacología reproductiva en el futuro cercano.

Se sabía que el receptor de progesterona existía como dos isoformas, isoforma de receptor de progesterona de longitud completa (PR-B) y su homólogo más corto (PR-A) . Recientemente se han implementado estudios exhaustivos sobre el ratón knockout para receptor de progesterona (PRKO, sin las formas tanto A como B de los receptores) , suprimiéndose en el ratón específicamente la isoforma PR-A (PRAKO) y la isoforma PR-B (PRBKO) . Se descubrieron diferentes fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios fisiológicos con respecto a fertilidad, receptividad uterina de ovulación, proliferación uterina, proliferación de glándula mamaria, receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos hallazgos proporcionaron información para químicos sintéticos para construir no solamente modulador del receptor de progesterona selectivo (SPRM) , sino también modulador del receptor de progesterona selectivo de PR-A o PR-B.

La progesterona desempeña un papel importante en la salud y función reproductiva. Sus efectos en, por ejemplo, el útero, mama, cérvix y unidad hipotalámico-hipofisaria están bien establecidos. Las acciones de progesterona así como de antagonistas de progesterona están mediadas por el receptor de progesterona (PR) . En la célula diana, la progesterona produce un cambio drástico en la confirmación del PR que está asociada con transformación del PR de una forma sin unión a ADN a una que se unirá a ADN. Esta transformación está acompañada de una pérdida de proteínas de choque térmico asociadas y dimerización. El dímero de PR activado se une después a secuencias de ADN específicas dentro de la región promotora de genes sensibles a progesterona. Se cree que el PR unido a agonista activa la transcripción asociándose con coactivadores que actúan como factores de enlace entre el receptor y la maquinaria de transcripción general. Esto se sigue de aumentos en la tasa de transcripción produciendo efectos agonistas en los niveles celular y tisular. Estos ligandos del receptor de progesterona muestran un espectro de actividad que varía de antagonistas puros a agonistas/antagonistas mixtos.

En 1982, se anunció el descubrimiento de compuestos que se unen al receptor de progesterona, antagonizan los efectos del receptor de progesterona y antagonizan los efectos de progesterona. Aunque compuestos tales como

estrógenos y ciertos inhibidores de enzimas pueden prevenir los efectos fisiológicos de progesterona endógena, el término “antiprogestina” se restringe a los compuestos que se unen al receptor de progestina. Un informe del Instituto de Medicina (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other antiprogestins, Committee on antiprogestins: Assessing the science, Institute of 5 medicine, National Academy Press, 1993) resumió varias afecciones médicas relacionadas con el efecto de las antiprogestinas. A la vista del papel principal que la progesterona desempeña en la reproducción, no es sorprendente que las antiprogestinas pudieran desempeñar un papel en el control de la fertilidad, incluyendo anticoncepción, inducción de menstruación y terminación médica del embarazo, pero existen muchos otros usos potenciales que se han visto apoyados por estudios clínicos o preclínicos pequeños, tales como parto y alumbramiento; tratamiento de

leiomiomas uterinos (fibroides) , tratamiento de endometriosis; HRT; cánceres de mama; anticoncepción masculina, etc.

Los efectos y usos de agonistas de progesterona se han establecido bien. Además, se ha mostrado recientemente que ciertos compuestos estructuralmente relacionados con las antiprogestinas conocidas tienen actividad agonista en ciertos sistemas biológicos (por ejemplo, los efectos de preogestina clásica en el útero de conejo inmaduro estimulado

con estrógenos; consúltese C. E. Cook y col., Life Sciences, 52, 155-162 (1993) ) . Tales compuestos son agonistas parciales en sistemas de receptor derivados de células humanas, en los que se unen a un sitio distinto de los sitios tanto de progestina como de antiprogestina (Wagner y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996) ) . Por lo tanto la clase general de antiprogestinas puede tener subclases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.

Los compuestos que imitan algunos de los efectos de progesterona (agonistas) , antagonizan estos efectos

(antagonistas, antiprogestinas) o muestran efectos mixtos (agonistas parciales o agonista/antagonista mixto) , conocidos como moduladores del receptor de progesterona (PRM) pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de patologías y afecciones. Se han usado agonistas de PR en anticonceptivos femeninos y en terapia hormonal postmenopáusica. Recientes estudios en mujeres y primates no humanos muestran que los antagonistas de PR también pueden tener potencial como agentes anticonceptivos y para el tratamiento de diversas enfermedades

ginecológicas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que

n es un número entero de 0 a 3; R0 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro, amino, (alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino; X está seleccionado entre el grupo que consiste en O y S; cada uno de R1 y R2 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4,

-C (-O-alquil C1-4) 2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo y NR5R6; en el que el fenilo, tanto sólo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro, amino, (alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino; en la que cada uno de R5 y R6 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y

alquilo C1-4; como alternativa, R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 7 miembros; en el que el anillo heterociclilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxiC1-4, nitro, ciano, amino, (alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino;

como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene fósforo, saturado, de 5 a 7 miembros; en el que el anillo heterociclilo que contiene fósforo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxiC1-4, nitro, ciano, amino, (alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en -OH y -O-C (O) -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y -O-bencilo;

R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -alquil C1-4-CN, alquilo C1-4 halogenado, -alquil C1-4-fenilo, -alquenil C2-4-fenilo y -alquinil C2-4-fenilo; como alternativa, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C (=O) o una estructura de anillo, saturada o parcialmente insaturada, que contiene oxígeno de 5 a 7 miembros; en la que la estructura de anillo que contiene oxígeno está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o más

sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, =CH2, nitro, ciano, amino, (alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que n es un número entero de 0 a 1;

R0 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno y alquilo C1-3, alcoxiC1-3; cada uno de R1 y R2 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, -C (-O-alquil C1-4) 2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 fluorado, fenilo, -O-fenilo y -O-aralquilo; en los que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3;

como alternativa R1 y R2 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo heterociclilo saturado que contiene fósforo de 5 a 6 miembros, en el que el anillo heterociclilo que contiene fósforo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -O-C (O) -alquilo C1-2, -O-alquilo C1-2 y -O-bencilo;

45 R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -alquil C1-4-CN, alquilo C1-4 fluorado y -alquinil C2-4-fenilo; como alternativa, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C (=O) , una estructura de anillo saturada o parcialmente insaturada que contiene oxígeno de 5 a 6 miembros; en la que la estructura de anillo que contiene oxígeno está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno a dos

50 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y=CH2;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que n es 0; Xes O; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxi C1-3 fluorado, fenilo, -O-arilo y O-bencilo; en el que el fenilo, tanto sólo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con un halógeno; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, -C (-O-alquil C1-3) 2, alcoxi C1-3 fluorado, fenilo, -O-arilo y O-bencilo; en el que el fenilo, tanto sólo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con un halógeno; como alternativa R1 y R2 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo saturado heterociclilo que contiene fósforo de 6 miembros, en el que el anillo heterociclilo que contiene fósforo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-3; R3 es hidroxi; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en -alquil C1-3-CN, alquilo C1-3 fluorado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y -alquinil C2-4-fenilo; como alternativa, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C (O) o una estructura de anillo saturado que contiene oxígeno de miembros, en la que la estructura de anillo que contiene oxígeno está opcionalmente sustituida con =CH2;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que n es 0; X es O; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, 2, 2, 2, -trifluoroetoxi-, fenilo, 4-cloro-fenilo, fenoxi y benciloxi; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, di-etoxi-metil-, 2, 2, 2, -trifluoro-etoxi-, fenilo, 4-cloro-fenilo, fenoxi y benciloxi; como alternativa R1 y R2 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar 2- (5, 5dimetil-[1, 3, 2]dioxafosfinano) ; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, (S) -hidroxi y (R) -hidroxi; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en -CH2-CN, -CF2-CF3, -CC-CH3, -CH2-CH=CH2, (R) -CH2-CH=CH2, -CH (=CH2) -CH3, -CH2-CH=CH=CH2 y -CC-fenilo; como alternativa, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C (O) o 2- (3-metilen-tetrahidro-furanilo) ;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que

n es 0; X es O; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1- (4-clorofenil) y fenoxi; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1- (4-clorofenil) y fenoxi; como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar 2- (5, 5dimetil-[1, 3, 2]dioxafosfinano) ; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en (S) -hidroxi y (R) -hidroxi; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -CH (=CH2) -CH3, -CH2-CH=CH2 y -CC-fenilo; como alternativa, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C (O) o 2- (3-metilen-tetrahidro-furanilo) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que n es 0; X es O; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etoxi, fenilo y fenoxi; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etoxi, fenilo y fenoxi; como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar 2- (5, 5dimetil-[1, 3, 2]dioxafosfinano) ; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en (R) -hidroxi y (S) -hidroxi; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en -CH (=CH2) -CH3, -CH2-CH=CH2, -CC-CH3 y -CC-fenilo; como alternativa, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C (O) o 2- (3-metilen-tetrahidro-furanilo) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

8. Una composición farmacéutica fabricada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para tratar un trastorno mediado por un receptor de progesterona o glucocorticoides.

11. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de anticoncepción que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de progesterona está seleccionado del grupo que consiste en amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomas uterinos; endometriosis; síndrome de ovario poliquístico; carcinoma del endometrio, carcinoma del ovario, carcinoma de la mama, carcinoma del colon, carcinoma de la próstata, adenocarcinomas del ovario, adenocarcinomas de la mama, adenocarcinomas del colon, adenocarcinomas de la próstata y efectos secundarios de hemorragia menstrual cíclica.

13. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de glucocorticoides está seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia a glucosa oral alterada, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X.

14. Una composición como se define en la reivindicación 7 para tratar un trastorno mediado por un receptor de progesterona o glucocorticoides.

15. El uso de un compuesto como en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) amenorrea secundaria; (b) hemorragia disfuncional; (c) leiomiomas uterinos; (d) endometriosis; (e) síndrome de ovario poliquístico; (f) carcinoma del endometrio, (g) carcinoma del ovario, (h) carcinoma de la mama, (i) carcinoma del colon,

(j) carcinoma de la próstata, (k) adenocarcinomas del ovario, (l) adenocarcinomas de la mama, (m) adenocarcinomas del colon, (n) adenocarcinomas de la próstata, (o) efectos secundarios de hemorragia menstrual cíclica, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia a la glucosa oral alterada, (r) niveles elevados de glucosa en sangre, (s) Síndrome X

o (t) para anticoncepción, en un sujeto que lo necesite.