DERIVADOS DE SULFONAMIDA Y SU USO PARA LA MODULACIÓN DE METALOPROTEINASAS.

Un compuesto de Fórmula (Ia),

en la que:

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre:



- hidrógeno,

- halógeno,

- alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, fenoxi,

- alcoxi C1-C6 lineal o ramificado,

- fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

- grupo heterocíclico de seis miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno; R13 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R14 se selecciona entre

- alquilo C1-C8 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos hidroxi, conteniendo dicho alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido uno o más enlaces C-C insaturados o conteniendo uno o más átomos de oxígeno o azufre en la cadena de alquilo,

- cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxicarbonilo C1-C4 lineal o ramificado,

- fenil-alquilo C1-C6 lineal o ramificado, conteniendo opcionalmente dicho alquilo C1-C6 un átomo de oxígeno,

- un grupo heterocíclico o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en: 1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3- dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletilo, pirimidina, piridina, dicha piridina opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi o alcoxi C1-C6; piridinil-alquilo C1-C4 lineal o ramificado; piperidina, dicha piperidina opcionalmente sustituida con fenil-alquilo C1-C4; furano, tetrahidrofurano; 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, pirrolidina ácido N-carboxílico, N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ilo C1-C4 lineal o ramificado; tetrahidropirano; o

R13 y R14, tomados juntos, forman un cicloalquilo C3-C8;

n es un entero seleccionado entre 0 y 1;

como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, racematos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/067713.

Solicitante: MERCK SERONO SA.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: CENTRE INDUSTRIEL 1267 COINSINS, VAUD SUIZA.

Inventor/es: BOMBRUN, AGNES, SWINNEN, DOMINIQUE, GERBER,PATRICK.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 24 de Octubre de 2006.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4035 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Isoindoles, p. ej. ftalimida.
  • A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07D209/44 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Isoindoles; Isoindoles hidrogenados.
  • C07D217/08 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con un heteroátomo unido directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de sulfonamida y su uso para la modulación de metaloproteinasas. Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de sulfonamida de Fórmula (I), a sus composiciones farmacéuticas, a métodos para su preparación y a su uso en el tratamiento y /o la profilaxis de de trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de sulfonamida para la modulación, notablemente la inhibición, de la actividad o el funcionalmente de las metaloproteinasas de matriz. Antecedentes de la invención Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) que llevan su nombre por su dependencia de un ión metálico (zinc) en el sitio activo. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) forman una subfamilia de metaloproteinasas que tiene una función biológica principal de catalizar la descomposición de tejido conjuntivo o matriz extracelular a través de su capacidad de hidrolizar diversos componentes del tejido o la matriz, tales como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas y elastina. La familia de la metaloproteinasa de matriz se divide además de acuerdo con su función y sustratos (Visse et al., 2003, Circ. Res., 92: 827-839) y comprende colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13 y MMP-18), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10 y MMP-11), MMP de tipo membrana (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 y MMP- 14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 y MMP-25), matrilisinas (MMP-7 y MMP-26) y otras MMP no clasificadas tales como metaloelastasa (MMP-12), enamelisina (MMP-20), epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP-22 y MMP-23. Aparte de su función en la degradación del tejido conjuntivo, las MMP están implicadas en la biosíntesis de TNF-alfa y en el procesamiento de proteólisis post-traducción, o desprendimiento de proteínas de membrana biológicamente importantes (Hooper et al., 1997, Biochem J., 321: 265-279). Las MMP, por ejemplo, contribuyen al crecimiento local y a la propagación de lesiones malignas y, en consecuencia, han sido diana del desarrollo de un fármaco antitumoral (Fingleton et al, 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3):385-397). Se ha demostrado que los trastornos tales como los trastornos inflamatorios como la artritis (Clark et al, 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(l):19-34), enfermedades respiratorias tales como el enfisema, la arteriosclerosis (Galis et al, 2002, Ore. Res., 90:251-262), trastornos neurológicos tales como enfermedades degenerativas del sistema nervioso, esclerosis múltiple (Leppert et al, 2001, Brain Res. Rev., 36:249-257), periodontitis (lngman et al, 1996, J. Clin. Periodontal, 23:127-1132), parto prematuro (Makratis et al, 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) y cicatrización de heridas se asocian con expresión y/o actividad de las MMP. Un subconjunto recientemente definido de las metaloproteasas, la familia de desintegrina y metaloproteinasa de zinc asociada a las células (ADAM) ha surgido como una diana terapéutica atractiva, en especial para el cáncer. Se han identificado por lo menos veintitrés ADAM diferentes hasta ahora. ADAM-17, también conocida como enzima convertidora del factor alfa de necrosis tumoral (en lo sucesivo "TACE"), es la ADAM más conocida. TACE es responsable de la escisión del factor alfa de necrosis tumoral ligado a las células ("TNF-). TNF- está implicado en muchas enfermedades e infecciones autoinmunitarias. Además, TNF- es el mediador más importante en la respuesta inflamatoria observada en septicemia y choque septicémico. Se han desarrollado varios inhibidores de TACE y se describieron en Watson, 2002, 1Drugs, 5(12): 1151-1161. Se ha creado una amplia variedad de inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMPI) (Skiles et al, 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1):29-43). No obstante, muchos MMPI exhiben un síndrome músculo-esquelético (tendinitis, fibroplasias, milasia, artralasia) como efecto colateral limitante de la dosis. Se ha propuesto que la inhibición de MMP-1 o MMP-14 puede ser responsable de estos efectos. El documento WO 01/87844 describe derivados de ácido hidroxámico y ácido carboxílico con acción inhibidora de MMP y TNF para uso en el tratamiento del cáncer, inflamación o enfermedad autoinmunitaria, infecciosa u ocular. El documento WO 2004/006926 describe derivados de sulfonilpiperidina que contienen un grupo arilo o heteroarilo para uso como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP), en particular TACE. Por lo tanto, existe una necesidad cada vez mayor de desarrollar inhibidores de metaloproteinasas de matriz con un perfil de especificidad bien definido. Se han descrito los inhibidores específicos, especialmente hacia MMP-1, incluyendo los inhibidores de MMP-13 (Slotnicki ,et al, 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5):742-759), los inhibidores de MMP- 2 12 (Expert. Opin. Ther. Patents, 2004, 14(11):1637-1640), y los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 (Wada et al, 2002, J. Biol. Chem. 45: 219-232). La alta relevancia de la vía de la metaloproteinasa en algunas enfermedades ampliamente propagadas acentúa la necesidad de desarrollar inhibidores, lo que incluye inhibidores selectivos de MMP, especialmente de MMP-12. Ya que se ha observado producción excesiva de TNF- en varias patologías también caracterizadas por degradación de tejido mediada por MMP, los compuestos que inhiben las MMP y/o la producción de TNF- pueden también tener ventajas particulares en enfermedades en las que están implicados ambos mecanismos. Sumario de la invención Es un objeto de la invención proveer sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos relacionados con trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias, enfermedades metabólicas, enfermedades alérgicas y dermatológicas, y parto prematuro. Es otro objeto de la presente invención proveer sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de esclerosis múltiple, artritis tal como artrosis y artritis reumatoide, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva. Es notablemente un objeto de la presente invención proveer compuestos químicos que sean capaces de modular, especialmente de inhibir, la actividad o la función de las metaloproteinasas de matriz, especialmente gelatinasas y elastasas en mamíferos, especialmente en seres humanos. Es notablemente un objeto de la presente invención proveer compuestos químicos que sean capaces de modular, especialmente de inhibir, la actividad o función de TACE, especialmente en mamíferos, especialmente en seres humanos. Es otro objeto de la presente invención proveer una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas seleccionadas entre trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, apoplejía, cáncer y tumores malignos, enfermedades respiratorias, enfermedades metabólicas, enfermedades alérgicas, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. Es otro objeto de la presente invención proveer procedimientos para elaborar compuestos químicos de acuerdo con la invención. Finalmente, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos seleccionados entre trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer y tumores malignos, enfermedades respiratorias, enfermedades metabólicas, enfermedades alérgicas y dermatológicas, y parto prematuro. En un primer aspecto, la invención provee derivados de sulfonamida de Fórmula (I): en la que R 1 , R 4 . R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 son hidrógeno y R 2 , R 3 , R 13 , R 14 y n se definen en la descripción detallada. En un segundo aspecto, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para uso como medicamento, en particular para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades que se mencionan a continuación. En un tercer aspecto, la invención provee un uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, apoplejía, cáncer y tumores malignos, enfermedades respiratorias, enfermedades metabólicas, enfermedades alérgicas y dermatológicas, parto prematuro, endometriosis y fibrosis.     3 En un cuarto aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y su vehículo, diluyente o excipiente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

- alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, fenoxi, - alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, - fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, - grupo heterocíclico de seis miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno; R 13 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R 14 se selecciona entre - alquilo C1-C8 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos hidroxi, conteniendo dicho alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido uno o más enlaces C-C insaturados o conteniendo uno o más átomos de oxígeno o azufre en la cadena de alquilo, - cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxicarbonilo C1-C4 lineal o ramificado, - fenil-alquilo C1-C6 lineal o ramificado, conteniendo opcionalmente dicho alquilo C1-C6 un átomo de oxígeno, - un grupo heterocíclico o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en: 1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletilo, pirimidina, piridina, dicha piridina opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi o alcoxi C1-C6; piridinil-alquilo C1-C4 lineal o ramificado; piperidina, dicha piperidina opcionalmente sustituida con fenil-alquilo C1-C4; furano, tetrahidrofurano; 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, pirrolidina ácido N-carboxílico, N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ilo C1-C4 lineal o ramificado; tetrahidropirano; o R 13 y R 14 , tomados juntos, forman un cicloalquilo C3-C8; n es un entero seleccionado entre 0 y 1; como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, racematos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 2 y R 3 se seleccionan independientemente entre H y alcoxi. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 13 es H. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 13 es H; R 2 se selecciona entre H y alcoxi; R 14 y n son como se han definido en las reivindicaciones precedentes. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 14 se selecciona entre un grupo heterocíclico o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en: 1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3- dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletilo, pirimidina, piridina, dicha piridina opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi o alcoxi C1-C6; piridinil-alquilo C1-C4 lineal o ramificado; piperidina, dicha piperidina opcionalmente sustituida con fenil-alquilo C1-C4; furano, tetrahidrofurano; 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, pirrolidina ácido N-carboxílico, N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ilo C1-C4 lineal o ramificado; tetrahidropirano. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0. 79   7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 1. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 13 se selecciona entre H, alquilo C1-c6 lineal o ramificado, y R14 es alquilo C1-c8 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos hidroxi, conteniendo opcionalmente dicho alquilo C1-c8 uno o más enlaces C-C insaturados o conteniendo uno o más átomos de oxígeno o azufre en la cadena de alquilo. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 13 se selecciona entre H, alquilo C1-c6 lineal o ramificado, y R14 es cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxicarbonilo C1-c4 lineal o ramificado. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 13 se selecciona entre H, alquilo C1-c6 lineal o ramificado, y Rl4 es fenil-alquilo C1-c6 lineal o ramificado, conteniendo opcionalmente dicho alquilo C1-c6 un átomo de oxígeno. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 13 se selecciona entre H, alquilo C1-c6 lineal o ramificado, y R14 es un grupo heterocíclico o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en: 1,3dioxolano, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, tiofeno, 1-metil-l-morfolino-4-iletilo, pirimidina, piridina, dicha piridina opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi o alcoxi C1-c6; piridinil-alquilo C1-c4 lineal o ramificado; piperidina, dicha piperidina opcionalmente sustituida con fenil-alquilo C1-c4; furano, tetrahidrofurano; 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, ácido pirrolidina N-carboxílico, N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ilo C1-c4 lineal o ramificado; tetrahidropirano. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 13 y R14 tomados juntos forman un grupo ciclopentilo. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del siguiente grupo: N-{1-[(3,4-dihidroisoquinolin-2(lH)-ilsulfonil)metil]-3-fenilpropil}-N-hidroxiformamida; N-{2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida; N-{1-[(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]hexil}-N-hidroxiformamida; N-[1-ciclopropil-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)etil]-N-hidroxiformamida; N-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-(2-tienil)etil]-N-hidroxiformamida; N-{1-[(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)metil]-3-fenilpropil}-N-hidroxiformamida; N-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-(3-tienil)etil]-N-hidroxiformamida; N-{1-[(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]-2-metil-2-morfolin-4-ilpropil}-N-hidroxiformamida; N-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-pirimidin-5-iletil]-N-hidroxiformamida; N-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-piridin-3-iletil]-N-hidroxiformamida; N-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-piridin-3-iletil]-N-hidroxiformamida, sal de hidrocloruro; N-(1-{[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-fenilpropil)-N-hidroxiformamida; N-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-N-hidroxiformamida; N-{2-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;. N-{1-ciclopentil-2-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-{2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida; N-{1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-[(6-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-{2-[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2,2-dimetilpropil)-N-hidroxiformamida;     81 N-{2-[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)su]fonil]-1-ciclopentiletil}-N-hidroxiformamida; N-{(1R)-2-[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]etil}-N-hidroxiformamida; N-{(1S)-2-[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]etil]}-N-hidroxiformamida; N-((1S,2S)-1-{[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2,3-dihidroxipropil)-N-hidroxiformamida; N-(1-ciclopentil-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(5-fluoro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetilbutil)-N-hidroxiformamida; N-hidroxi-N-((lS)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-iI]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]sulfonil}etil)formamida; N-(1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-{(1S)-2-[(5-fluoro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-1-[(2R)- tetrahidrofuran-2-il]etil}-N-hidroxiformamida; N-[2,2-dimetil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)hept-4-in-1-il]-N-hidroxiformamida; N-[2,2-dimetil-3-fenil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)propil]-N-hidroxiformamida; N-hidroxi-N-((1R)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]sulfonil}etil)formamida; N-hidroxi-N-[1-{[(7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-(tetrahidrofuran-2-il)propil]formamida; N-(1-{[(6,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida; N-(2-etil-1-{[(6-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(7-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida; N-[2-etil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)butil]-N-hidroxiformamida; N-(2-etil-1-{[(7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(6,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-metilpropil)-N-hidroxiforrnamida; N-(3,3-dimetil-1-{[(7-propoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetilbutil)-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(6,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetilbutil)-N-hidroxiformamida; N-[3,3-dimetil-]-({[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)butil]-N-hidroxiformamida; terc-butil(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[formil(hidroxi)amino]etil}pirrolidina-1- carboxilato N-hidroxi-N-{(1S)-2-[(6-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]etil}formamida; terc-butil(2RS)-2-{(1RS)-2-[(6,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[formil(hidroxi)amino]etil}pirrolidina-1- carboxilato N-hidroxi-N-(1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)formamida; N-(1-{[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida; N-[2-[(6,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1 -(hidroximetil)etil]-N-hidroxiformamida; N-[1-({[7-(4-fluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)-2-metilpropil]-N-hidroxiformamida; N-hidroxi-N-(1-{[(7-isopropoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-metilbutil)formamida; N-[2-[(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(3-furil)etil]-N-hidroxiformamida;   N-{1-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-[(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-[1-{[(7-terc-butil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-(metiltio)propil]-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(7-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-metilbutil)-N-hidroxiformamida; N-{2-[(7-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1,1-dimetiletil}-N-hidroxiformamida; N-(2-(benciloxi)-1-{[(7-terc-butil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}etil)-N-hidroxiformamida; N-(2-(benciloxi)-1-{[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}etil)-N-hidroxiformamida; N-[2-(benciloxi)-1-({[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)etil]-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopentil-2-[(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-[2-[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(fenoximetil)etil]-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}ciclopentil)-N-hidroxiformamida; N-[2,2-dimetil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)heptil]-N-hidroxiformamida; N-{2-[(7-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-ciclopentiletil}-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2,2-dimetilpropil)-N-hidroxiformamida; N-[2-[(7-terc-butil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-N-hidroxiformamida; etil2-{2-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[formil-(hidroxi)amino]etil}ciclopropanocarboxilato N-(1-ciclopentil-2-{[7-(3-tienil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopentil-2-[(7-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-(1-ciclopentil-2-{[7-(3-hidroxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; ácido 2-{2-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[formil(hidroxi)amino]etil}ciclopropanocarboxílico N-[1-ciclopropil-2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)etil]-N-hidroxiformamida; N-{2-[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-ciclopropiletil}-N-hidroxiformamida; N-(1-ciclopropil-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-(1-ciclopropil-2-{[7-(4-fluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-4,4,4-trifluorobutil)-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopentil-2-[(6,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-y])sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopentil-2-[(7-isopropoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopentil-2-[(7-piridin-4-il-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopentil-2-[(5-fluoro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopentil-2-[(6-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-(1-ciclopentil-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-(1-ciclopropil-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopropil-2-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-{1-ciclopropil-2-[(6-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida; N-(1-{[(7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-piridin-3-ilpropil)-N-hidroxiformamida. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamento.     82   15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, parto prematuro y trastornos respiratorios. 16. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dichas enfermedades se seleccionan entre enfermedad inflamatoria de los intestinos, esclerosis múltiple, artrosis y artritis reumatoide. 17. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye asma, enfisema y trastornos pulmonares obstructivos crónicos. 18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para modulación in vitro de metaloproteinasas y/o TACE. 19. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y su vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un agente de formilación de fórmula (FA): donde R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 son hidrógeno, R 2 , R 3 , R 13 , R 14 y n son como se definieron en las reivindicaciones precedentes, y LG1 es un grupo saliente seleccionado entre -OH, -OAc, -OPiv, -OCH2CN, - OCH2CF3, -OPh y -OPfp. 21. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II): en la que R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 son hidrógeno, R 2 , R 3 , R 13 , R 14 y n son como se definieron en las reivindicaciones precedentes. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 seleccionado del siguiente grupo: 1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxi-4-fenilbutan-2-amino; 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-N-hidroxietanamina; 1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxiheptan-2-amina; 1-ciclopropil-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxietanamina; 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxi-1-(2-tienil)etanamina; 1-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-N-hidroxi-4-fenilbutan-2-amina; 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxi-1-(3-tienil)etanamina; 1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxi-3-metil-3-morfolin-4-ilbutan-2-amina;   83 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxi-1-pirimidin-2-iletanamina; 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxi-1-piridin-3-iletanamina; 1-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-N-hidroxi-4-fenilbutan-2-amina; 2-(3,4-dihidroisoquino!in-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxi-1-{6-metoxipiridin-3-il)etanamina; 2-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-N-hidroxietanamina.     23. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 o 22 como intermedio en el procedimiento de la reivindicación 20 84

 

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