DERIVADOS DE QUINUCLIDINA Y SU USO COMO LIGANDOS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS M3.

Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinuclidina útiles terapéuticamente,

a algunos procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Las nuevas estructuras según la invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y duradero. En particular, estos compuestos muestran una alta afinidad por los receptores M3 muscarínicos (Hm3). De acuerdo con su naturaleza como antagonistas del M3, los nuevos compuestos son adecuados para tratar las siguientes enfermedades: transtornos respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (generalmente conocida como COPD por sus iniciales en inglés: chronic obstructive pulmonary disease), bronquitis crónica, hiper-reactividad bronquial, asma y rinitis; transtornos urológicos, tales como incontinencia urinaria, poliuria en poliuria neuropénica; vejiga neurogénica o inestable; cistitis cistopásmica y crónica; y transtornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica. Los compuestos reivindicados también son útiles para el tratamiento de las enfermedades respiratorias detalladas anteriormente en asociación con agonistas del beta 2, esteroides, fármacos antialérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa IV.

Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M₃.

Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinuclidina útiles terapéuticamente, a algunos procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Las nuevas estructuras según la invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y duradero. En particular, estos compuestos muestran una alta afinidad por los receptores M₃ muscarínicos (Hm3).

De acuerdo con su naturaleza como antagonistas del M₃, los nuevos compuestos son adecuados para tratar las siguientes enfermedades: transtornos respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (generalmente conocida como COPD por sus iniciales en inglés: chronic obstructive pulmonary disease), bronquitis crónica, hiper-reactividad bronquial, asma y rinitis; transtornos urológicos, tales como incontinencia urinaria, poliuria en poliuria neuropénica; vejiga neurogénica o inestable; cistitis cistopásmica y crónica; y transtornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica.

Los compuestos reivindicados también son útiles para el tratamiento de las enfermedades respiratorias detalladas anteriormente en asociación con agonistas del b ₂, esteroides, fármacos antialérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa IV.

También se puede esperar que los compuestos de la presente invención tengan propiedades antitusivas.

Dependiendo de su naturaleza, los nuevos compuestos pueden ser adecuados para tratar bradicardia del seno inducida por el nervio vago.

Compuestos con estructuras relacionadas se han descrito como agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos en varias patentes.

Por ejemplo, en al patente FR 2.012.964 se describen derivados del quinuclidinol de fórmula:

en la que R es H, OH o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R₁ es un grupo fenilo o tienilo; y R₂ es un grupo ciclohexilo, ciclopentilo o tienilo, o, cuando R es H, R₁ y R₂ junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo tricíclico de fórmula:

en la que X es -O-, -S- o -CH₂-, o una de sus sales de adición ácida o de amonio cuaternario.

El documento EP-0418716 describe ésteres de carboxilato de tienilo de fórmula:

en la que A es un grupo:

m y n = 1 ó 2,

Q es un grupo -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-,

Q' es un grupo =NR ó NRR'; R₁ es un grupo tienilo, fenilo, furilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; R₂ es H, OH, alcoxi de C₁-C₄ o alquilo de C₁-C₄ y R₃ es H, F, Cl, CH₃- ó -NR.

El documento US 5.654.314 describe compuestos de fórmula:

en la que R es un grupo alquilo de C_1-4 opcionalmente halo- o hidroxi-sustituido; R es un grupo alquilo de C_1-4; o R y R' juntos forman un grupo alquileno de C_4-6; X^- es un anión; y R₁ es H, OH, -CH₂OH, alquilo de C_1-4 o alcoxi de C_1-4.

La presente invención proporciona nuevos derivados de la quinuclidina con actividad antagonista potente en los receptores M₃ muscarínicos que tienen la estructura química descrita en la fórmula (I):

en la que:

B representa un grupo de fórmula i) o ii):

en la que R¹⁰ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R⁸ y R⁹, cada uno de ellos independientemente, representan:

en la que R¹¹ representa un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo de C₁ a C₈ lineal o ramificado, y Q representa un enlace sencillo, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- o -CH=CH- y, cuando i) o ii) contienen un centro quiral, pueden representar cualquier configuración;

En los compuestos de amonio cuaternario de la presente invención representados por la fórmula (I) un equivalente de un anión (X^-) se asocia con la carga positiva del átomo de N. X^- puede ser un anión de varios ácidos minerales, tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfotano. X^- es preferiblemente un anión elegido entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato o succinato. Más preferiblemente, X^- es cloruro, bromuro o trifluoroacetato.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los estereoisómeros posibles. Los isómeros sencillos y las mezclas de isómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Si cualquiera de R¹ a R⁷ o R¹¹ representa un grupo alquilo, dicho grupo alquilo contiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que cualquier grupo alquilo esté representado por metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo, butilo, incluyendo n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.

Los anillos alicíclicos y heterocíclicos mencionados en relación con la fórmula

(I) comprenden preferiblemente de 3 a 10, preferiblemente...

1. Un compuesto según la fórmula (I):

en la que:

B representa un grupo de fórmula i) o ii):

en la que R¹⁰ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R⁸ y R⁹, cada uno de ellos independientemente, representan:

en la que R¹¹ representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo de C₁ a C₈ lineal o ramificado, y Q representa un enlace sencillo, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- o -CH=CH- y,

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R¹, R² y R³, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo fenilo, -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴ o -CF₃, o un grupo alquilo de C₁ a C₈ lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido con un grupo hidroxi, en el que R⁴ y R⁵, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C₁ a C₈ lineal o ramificado, o juntos forman un anillo alicíclico de C₃ a C₁₀; o R¹ y R² juntos forman un anillo aromático de C₆ a C₁₄, alicíclico de C₃ a C₁₀ o heterocíclico de C₃ a C₁₀.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A representa un grupo -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)- o -NR⁶-, en el que R⁶ y R⁷, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C₁ a C₈ lineal o ramificado, o R⁶ y R⁷ juntos forman un anillo alicíclico de C₃ a C₁₀.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cualquier grupo alquilo presente como R¹ a R⁷ o R¹¹ contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que p = 2.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que © representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que © representa un grupo fenilo, pirrolilo o tienilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R¹, R² y R³, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, terc-butilo, -CH₂OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe o -CF₃.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R¹, R² y R³, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el átomo de halógeno es flúor.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A representa un grupo -CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- o -S-, n es 0 ó 1; y m es un número entero de 1 a 6.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que A representa un grupo -CH₂-, -CH=CH- u -O- y m es 1, 2 ó 3.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropil, 2-fenoxietil, 3-fenilalil, fenetil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-fluorofenoxi)propil, 2-benciloxietil, 3-pirrol-1-ilpropil, 2-tien-2-iletil o 3-tien-2-ilpropil.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que B representa un grupo de fórmula (i), y R⁸ y R⁹, cada uno de ellos independientemente, representan un grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo o 3-furilo y R¹¹ representa un átomo de hidrógeno.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B representa un grupo de fórmula (ii) y Q representa un enlace sencillo, un grupo -CH₂-, -CH₂-CH₂- o un átomo de oxígeno.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X representa un anión bromuro, cloruro o trifluoroacetato.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo azoniabiciclo está sustituido en la posición 3.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que el sustituyente en la posición 3 tiene configuración (R).

19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R⁸ es diferente de R⁹ en el grupo i) y el átomo de carbono asimétrico al que R⁸ y R⁹ están unidos tiene la configuración (R).

20. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R⁸ es diferente de R⁹ en el grupo i), y el átomo de carbono asimétrico al que R⁸ y R⁹ están unidos tiene la configuración (S).

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un único isómero.

22. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

3(R)-difenilacetoxi-1-(3-fenoxi-propil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2,2-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; cloruro,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-pirrol-1-il-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

1-(2-benciloxietil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato,

3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

1-(3-fenilalil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

1-(4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

1-(2-fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

1-fenetil-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,

3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, o

3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene un valor de IC₅₀ para los receptores muscarínicos M₃ (Hm3) de menos que 35 nM.

24. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

que comprende hacer reaccionar un agente alquilante de fórmula (II):

con un compuesto de fórmula (III):

en la que cada una de las fórmulas I, II y III, R¹, R², R³, ©, A, X, B, n, m y p son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

25. Un procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque la mezcla de reacción resultante se purifica por extracción en fase sólida.

26. Un compuesto de fórmula (III):

en la que B y p son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 14, 15 ó 17 a 22, y en la que el sustituyente en el grupo azabiciclo tiene configuración (R).

27. Un compuesto según la reivindicación 26 que es:

éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboxílico,

éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico,

o éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-difuran-2-il-acético.

28.- Un compuesto de fórmula (VII):

en la que p y R⁸ son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 ó 14, y en la que el sustituyente en el grupo azabiciclo tiene configuración (R).

29. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que R⁸ es un grupo 2-tienilo o 2-furilo.

30. Un compuesto según la reivindicación 28, que es éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)-ílico del ácido oxotien-2-ilacético; o ácido oxofuran-2-il-acético.

31. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30 en un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una composición farmacéutica según la reivindicación 32, para utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

34. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 32, para la preparación de un medicamento para utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales.

35. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 32, para la preparación de un medicamento para utilización en el tratamiento de COPD, bronquitis crónica, asma y rinitis.