Compuestos de la fórmula (I):

caracterizados porque:

R1,

R2, R3 y R4, pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, hidroxilo, nitro, halógeno, ciano, NR12R13C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, o C1-6alcoxi,

en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, y C1-6alcoxi están opcionalmente mono o polisustituidospor hidroxilo; halógeno, C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C1-6alcoxicarbonilo; -(C≥0)- NR12R13 y/o -NR12R13 endonde R12 yR13, que pueden ser iguales, o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o C1-4alquilo sustituidoopcionalmente por hidroxilo, o alternativamente R12 y R13, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno unido a losmismos para formar un grupo heterociclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado; que está opcionalmentemono o polisustituidos por hidroxilo, un átomo de oxigeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi,C1- 6alcoxicarbonilo, o un sistema de anillo carboxílico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado oinsaturado; en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C2-6alquinilos están sustituidos opcionalmente porhidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxílico o heterocíclico de tres a doce miembros saturados oinsaturado; en donde R2 y/o R3 también pueden ser -O-(CH2)n-R14 en donde n es un número entero de 0 hasta 6,-(CH2)n- está sustituido opcionalmente por C1-6alquilo, hidroxilo, o un átomo de halógeno, y R14 representa un átomode hidrógeno; hidroxilo; un átomo de halógeno; C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C1-6alcoxicarbonilo;

-(C≥O)-NR12R13, -NR12R13 en donde R12 o R13 pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno oC1-4alquilo sustituido opcionalmente por hidroxilo, o alternativamente R12 y R13 se pueden combinar con el átomo denitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterociclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado; enel cual el grupo heterocíclico se sustituye opcionalmente por hidroxilo, un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxicarbonilo, o un sistema de anillo carboxílico o heterociclico de tres adoce miembros saturados o insaturado; en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C2-6alquinilo se sustituyenopcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxilico o heterociclico de tres a doce miembrossaturados o insaturado; amino en el cual uno o dos átomos de hidrógeno en el grupo amino se sustituyenopcionalmente por C1-6alquilo o un sistema de anillo carboxílico o heterociclico de tres a doce miembros saturados oinsaturado; y el grupo C1-6alquilo se sustituye opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillocarboxílico o heterocíclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; heterocíclico de tres a doce miembrossaturados o insaturado sustituido por hidroxilo, un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxicarbonilo, o un o un sistema de anillo carboxilico o sistema de anillo carboxílico o heterociclico detres a doce miembros saturados o insaturado; en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C2-6alquinilo sesustituyen opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxílico o heterocíclico de tres a docemiembros saturados o insaturado; cuando el grupo carbociclico o heterocíclico se sustituye por dos gruposC1-6alquilo, los dos grupos alquilo se pueden combinar conjuntamente para formar una cadena de alquileno; y elgrupo carbociclico o heterocíclico se puede condensar con otros grupos carboxiclico o heterociclico de cinco a sietemiembros saturado o insaturado para formar un grupo bicíclico. Cuando n≥0, -(CH2)n- representa un enlace,-R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, C1-6alquilo, C2-6 alquenilo,C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, halógeno, ciano o nitro, en donde los grupos C2-6alquenilo, C1-6alquilo, C2-6alquinilo, estánopcionalmente mono o poli sustituidos por hidroxilo; halógeno, C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C1-6alcoxicarbonilo; -(C≥O)-NR12R13, y/o -NR12R13; en donde R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes,representan un átomo de hidrógeno o C1-4alquilo sustituido opcionalmente por hidroxilo, o alternativamente R12yR13se puede combinar con el átomo de nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico de cinco o seismiembros saturado o insaturado; en el cual el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente por hidroxilo, unátomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, o un sistema de anillocarboxiclico o heterocíclico de tres hasta doce miembros saturado o insaturado en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C2-6alquinilo están sustituidos opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxiclicoo heterocíclico de tres hasta ocho miembros saturado o insaturado,

Derivados de quinoleína como inhibidores de la cinasa AXL.

La presente invención se relaciona con compuestos novedosos que son inhibidores del las tirosinas cinasa receptoras de la familia del receptor AXL. Estos compuestos son adecuados para el tratamiento o prevención de trastornos asociada con, acompañados por o provocados por hiperfunción de un receptor de la familia AXL. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer, en particular metástasis de cáncer.

El cáncer de mama es la enfermedad maligna más común en las mujeres occidentales. En estas pacientes, éste no es el tumor primario, sino sus metástasis en sitios distantes que son la causa principal de muerte (1) . A pesar de la eliminación quirúrgica del tumor principal, se puede presentar recaídas en los sitios locales o distantes debido a una eliminación incompleta del tejido tumoral primario o la presencia de micrometástasis no detectables en el momento del diagnóstico. El desarrollo quimioterapia así como también terapia endocrina y por radiación, administrada como tratamiento adyuvante después de la cirugía, ha conducido a una reducción en el riesgo de recaída al 20-40%. Sin embargo, el tratamiento adyuvante tiene una amplia gama de efectos secundarios agudos y a largo plazo. En los pasados veinte años, con los avances en la comprensión de la base molecular de disregulación de la trayectoria de señalización en diversos cánceres, ha iniciado una nueva era de la terapia del cáncer, que se caracteriza por la identificación de reguladores decisivos de propiedades malignas de las células cancerosas como blancos moleculares (2, 3) .

La expresión desregulada de proteínas cinasa mediante supresión génica, mutación o amplificación se ha encontrado que es importante para el inicio de tumores y progresión, que implica proliferación de células cancerosa, supervivencia, motilidad y invasividad, así como también angiogénesis tumoral y resistencia a la quimioterapia (4, 5) . Debido al entendimiento avanzado de sus funciones decisivas en la oncogénesis, las proteínas cinasas han estado al frente del desarrollo de la terapia de cáncer dirigido desde los años 80. La mayoría de los terapéuticos de cáncer dirigidos novedosos actualmente aprobados por la FDA en uso clínico es interferir con la acción de señalización de las proteínas cinasas. Más de 100 inhibidores de proteína cinasas adicionales y anticuerpos están en ensayos clínicos, haciendo que las cinasas después de los receptores proteína acoplados G es la segunda clase blanco de fármacos más populares en las industrias farmacéuticas y de biotecnología (3) .

En el cáncer de mama, el receptor tirosina cinasa HER2/neu se sobre-expresa debido a la amplificación génica en tumores de aproximadamente 25% de pacientes con cáncer de mama, y la expresión aumentada se correlaciona con la falta de respuesta a la terapia adyuvante y deficiente pronóstico (6) . Con base en este descubrimiento, Herceptin, un anticuerpo monoclonal contra la oncoproteína HER2/neu, se ha desarrollado y está en uso clínico desde 1998 tanto como un agente individual como en combinación con quimioterapias para HER2/neu que sobreexpresa el cáncer de mama metastático, lo cual ha ayudado a prolongar significativamente la supervivencia de los pacientes (7, 8) . Sin embargo, los pacientes con cáncer de mama metastático que no muestran sobre-expresión de HER2/neu no se benefician de esta terapia. Por lo tanto, se necesitan urgentemente agentes terapéuticos novedosos para intervención en la progresión metastático del cáncer de mama.

Para identificar los genes que propician la progresión del cáncer de mama, se ha enfocado la tensión en elementos clave del sistema de señalización suministrado por fosfoproteinas debido a su función establecida en cáncer humano. Después de analizar sistemáticamente los perfiles de expresión de las cinasas de trece líneas celulares de cáncer de mama débilmente invasivas y ocho bastante invasivas y líneas de células epiteliales mamarias normales mediante análisis de hibridación con arreglo de ADNc, se ha identificado un grupo de genes característicos para los tipos celulares bastante invasivos. El RTK AXL fue parte del agrupamiento génico predictivo de la agresividad de las células de cáncer de mama.

La subfamilia AXL RTK mamífera incluye tres miembros estrechamente relacionados: AXL, SKY, y MER. La subfamilia se caracteriza por un dominio extracelular, consiste de dos dominios similares a inmunoglobulina seguidos por dos dominios similares al tipo 3 de fibronectina. GAS6, aislado originalmente como un gen para detención específica del crecimiento, es el ligando común para los receptores de la subfamilia AXL (9-11) . GAS6 tiene la mayor afinidad para AXL1 seguido por SKY, y por último MER (11) . La señalización de GAS6-AXL se ha implicado en un huésped de respuestas celulares discretas incluyendo la supervivencia, proliferación, migración y adhesión celular (12) .AXL se aisló originalmente de pacientes con leucemia mielógena crónica transformante, y se mostró que tiene potencial cuando se sobre-expresa (13, 14) . Posteriormente la expresión de AXL se ha reportado en una amplia variedad de cánceres humanos (15-20) . En especial, en pacientes con cáncer de mama, se encontró una correlación significativa entre AXL y la etapa tumoral (15) . Además, algunos reportes indican que AXL podría estar implicado en la progresión del cáncer (21, 22) .

En el Estado de la Técnica son conocidas las quinoleínas cono ingredientes activos para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, WO2006/117552 A1 describe compuestos de las siguientes formulas (IA) y (IB) .

donde, los sistemas de anillo A, B y C son mono- o bi-cíclico carbocíclico o anillos heterocíclicos o sistemas de anillos que tienen hasta 12 átomos en el anillos. Estos compuestos están descritos como inhibidores de la quinasa aurora y se concluye que tal inhibición es útil para tratar el cáncer y la artritis reumatoide.

WO 2005/030140 A2 está dirigida a compuestos de la formula general (I) :

Estos compuestos están descritos como adecuados para modular especialmente la actividad de la tirosina quinasa c-Met, por lo que los compuestos pueden usarse en el tratamiento de cáncer tales como el papiloma renal esporádico y el carcinoma de células escamosas.

WO 2008/076415 A1 se refiere a compuestos de la formula general (I) donde; el anillo A es una fracción de arileno o heteroarileno y especialmente un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de:

Estos compuestos son descritos como agentes activos en el tratamiento del cáncer.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos representados por la fórmula (I) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma:

en donde:

- R1, R2, R3 y R4, pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, hidroxilo, nitro, halógeno, ciano, NR12R13, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, o C1-6alcoxi, en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, o C1-6alcoxi, están opcionalmente mono o polisustituidos por hidroxilo; halógeno, C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C1-6alcoxicarbonilo; - (C=0) - NR12R13 , y/o -NR12R13 en donde R12yR13, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o C1-4alquilo sustituido opcionalmente por hidroxilo, o alternativamente

- R12 y R13, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterociclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado; que está opcionalmente mono o polisustituidos por hidroxilo, un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxicarbonilo, o un sistema de anillo carboxílico

o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado; en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C26alquinilos están sustituidos opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxilico o heterocíclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; en donde R2 y/o R3 también pueden ser -0- (CH2) n-R14 en donde n es un número entero de 0 hasta 6, - (CH2) n- está sustituido opcionalmente por C1-6alquilo, hidroxilo, o un átomo de halógeno, y R14 representa un átomo de hidrógeno; hidroxilo; un átomo de halógeno; C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C1-6alcoxicarbonilo; - (C=0) -NR12R13, -NR12R13 en donde R12... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I) :

caracterizados porque:

R1, R2, R3 y R4, pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, hidroxilo, nitro, halógeno, ciano, NR12R13 C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, o C1-6alcoxi, en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, y C1-6alcoxi están opcionalmente mono o polisustituidos por hidroxilo; halógeno, C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C1-6alcoxicarbonilo; - (C=0) - NR12R13 y/o -NR12R13 en donde R12 yR13, que pueden ser iguales, o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o C1-4alquilo sustituido opcionalmente por hidroxilo, o alternativamente R12 y R13, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterociclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado; que está opcionalmente mono o polisustituidos por hidroxilo, un átomo de oxigeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxicarbonilo, o un sistema de anillo carboxílico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado; en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C2-6alquinilos están sustituidos opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxílico o heterocíclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; en donde R2 y/o R3 también pueden ser -O- (CH2) n-R14 en donde n es un número entero de 0 hasta 6, - (CH2) n- está sustituido opcionalmente por C1-6alquilo, hidroxilo, o un átomo de halógeno, y R14 representa un átomo de hidrógeno; hidroxilo; un átomo de halógeno; C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C1-6alcoxicarbonilo; - (C=O) -NR12R13, -NR12R13 en donde R12 o R13 pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o C1-4alquilo sustituido opcionalmente por hidroxilo, o alternativamente R12 y R13 se pueden combinar con el átomo de nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterociclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado; en el cual el grupo heterocíclico se sustituye opcionalmente por hidroxilo, un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C26alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxicarbonilo, o un sistema de anillo carboxílico o heterociclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C2-6alquinilo se sustituyen opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxilico o heterociclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; amino en el cual uno o dos átomos de hidrógeno en el grupo amino se sustituyen opcionalmente por C1-6alquilo o un sistema de anillo carboxílico o heterociclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; y el grupo C1-6alquilo se sustituye opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxílico o heterocíclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; heterocíclico de tres a doce miembros saturados o insaturado sustituido por hidroxilo, un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C16alcoxi, C1-6alcoxicarbonilo, o un o un sistema de anillo carboxilico o sistema de anillo carboxílico o heterociclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; en donde los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, y C2-6alquinilo se sustituyen opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxílico o heterocíclico de tres a doce miembros saturados o insaturado; cuando el grupo carbociclico o heterocíclico se sustituye por dos grupos C1-6alquilo, los dos grupos alquilo se pueden combinar conjuntamente para formar una cadena de alquileno; y el grupo carbociclico o heterocíclico se puede condensar con otros grupos carboxiclico o heterociclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado para formar un grupo bicíclico. Cuando n=0, - (CH2) n- representa un enlace, -R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, C1-6alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, halógeno, ciano o nitro, en donde los grupos C2-6alquenilo, C1-6alquilo, C2-6alquinilo, están opcionalmente mono o poli sustituidos por hidroxilo; halógeno, C1-6alcoxi; C1-6alquilcarbonilo; carboxilo; C16alcoxicarbonilo; - (C=O) -NR12R13, y/o –NR12R13; en donde R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o C1-4alquilo sustituido opcionalmente por hidroxilo, o alternativamente R12yR13 se puede combinar con el átomo de nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado; en el cual el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente por hidroxilo, un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, o un sistema de anillo carboxiclico o heterocíclico de tres hasta doce miembros saturado o insaturado en donde los grupos C1-6alquilo, C26alquenilo, y C2-6alquinilo están sustituidos opcionalmente por hidroxilo, C1-6alcoxi, o un sistema de anillo carboxiclico

o heterocíclico de tres hasta ocho miembros saturado o insaturado, -R7, R8, R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, halógeno, nitro, C1

6alquilo, C1-6alcoxi, en donde los grupos C1-6alquilo o C1-6alcoxi están opcionalmente mono o polisustituidos por hidroxilo y/o halógeno, C1-4alquilo y/o C1-4alcoxi, en donde el C1-6alquilo, C1-6alcoxi, en donde los grupos C1-6alquilo o C1-6alcoxi están opcionalmente mono o polisustitidos por hidroxilo y/o halógeno, -R11 representa:

(i) un sistema de anillo carboxiclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado que está opcionalmente mono o polisustituido por un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C16alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carboxiclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi están sustituidos opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo carboxiclico o heterociclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado,

(ii) C1-6alquilo o C1-6alcoxi que está sin sustituir o sustituido por un sistema de anillo carboxiclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado que está opcionalmente mono o polisustituidos por un átomo de oxigeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carboxiclico o heterociclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, y C1-6alcoxi están sustituidos opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo carboxiclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, o

(iii) un átomo de nitrógeno sustituido con un sistema de anillo carboxíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado que está opcionalmente mono o polisustituidos por un átomo de oxígeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, átomo de halógeno, o un grupo carboxíclico o heterociclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y los grupos C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, y C16aicoxi están sustituidos opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo carboxiclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y

- R15 representa un átomo de hidrógeno o C1-6alquilo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea:

N- (4-[ (6, 7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi]-3-fluorofenil) -bencenmetansulfonamida, N-[4-[ (6, 7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi]-3fluorofenil]-bencenetansulfonamida, N-[4-[ (6, 7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi]-3-fluorofenil]-bencenpropansulfonamida, ácido (S) -2-amino-4-[4- (4-bencensulfonilamin-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi]-butírico, N'- (4-{[6, 7bis (metiloxi) quinolin-4-il]oxi) -3-fluorofenil) -N-metil-N- (2-feniletil) sulfamida, N- (4- ([6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il]oxi}-3 fluorofenil) -1-fenilmetansulfonamida, N- (4-{[6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4il]oxi) -3-fluorofenil) -2-feniletansulfonamida, N, N (4-{[6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il]oxi) -3-fluorofenil) -bis- (3-fenilpropan-l-sulfonamida) , N- (4-{[6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4 il]oxi}-3-fluorofenil) -3-fenilpropan-1-sulfonamida, N2-