Derivados de quinazolina.

Un derivado de quinazolina de fórmula I

en la que

X1 es O o N(R7) en el que R7 es hidrógeno o alquilo (C1-8);

p es 0, 1, 2 ó 3;

cada grupo R1, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de fórmula:

Q1-X2-

en la que X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 y N(R8)C(R8)2, en los que cada R8 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q1 es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo (C3-8), cicloalquenil(C3-8)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),

y en el que cualquier grupo arilo, cicloalquilo (C3-8), cicloalquenilo (C3-8), heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), N-alquil(C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoil(C2-6)amino,

N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)ureido, N'-alquil(C1-6)ureido, N',N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N,N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N,N',N'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:

-X3-R9



en la que X3 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R10), en el que R10 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R9 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), mercapto-alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)tioalquilo( C1-6), alquil(C1-6)sulfinil-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)sulfonil-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino30 alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonilamino-alquilo(C1-6), ureidoalquilo( C1-6), N-alquil(C1-6)ureido-alquilo(C1-6), N'-alquil(C1-6)ureido-alquilo(C1-6), N',N'-di-[alquil(C1-6)]ureidoalquilo( C1-6), N,N'-di-[alquil(C1-6)]ureido-alquilo(C1-6) o N,N',N'-tri-[alquil(C1-6)]ureido-alquilo(C1-6), o de un grupo de fórmula:

-X4-Q2

en la que X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R11), en el que R11 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q2 es arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquil(C1-6) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-8) y alcoxi (C1-6),

y en el que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R1 opcionalmente lleva un grupo alquilendioxi (C1-3), y en el que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en el que cualquier grupo CH, CH2 o CH3 en un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8) y/o un sustituyente seleccionados de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(5 C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)ureido, N'-alquil(C1-6)ureido, N',N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N,N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N,N',N'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,

y en el que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) en un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH y C-C en los que R12 es hidrógeno o alquilo (C1-8), o cuando el grupo insertado es N(R12), R12 también puede ser alcanoilo (C2-6); q es 0, 1 ó 2;

cada grupo R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) está situado en la posición 4 (con respecto al grupo X1);

R3 es hidrógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8) o un grupo de la fórmula:

-X5-R13

en la que X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R14), en el que R14 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R13 es hidrógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), cianoalquilo( C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]aminoalquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6);

o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo (C3-8);

R5 es hidrógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8) o un grupo de fórmula:

- X6-R15



en la que X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R16), en el que R16 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R15 es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6) o ciano-alquilo(C1-6);

el anillo A es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;

r es 0, 1, 2 ó 3; y

cada grupo R6, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi,mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N'-alquil(C1-6)ureido, N',N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino y

N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:

-X7-R17

en la que X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R18), en el que R18 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R17 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), mercapto-alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)tioalquilo( C1-6), alquil(C1-6)sulfinil-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)sulfonil-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)sulfamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)sulfamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoil-alquilo(C1-6), ureido-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)ureido-alquilo(C1-6), N'-alquil(C1-6)ureido-alquilo(C1-6), N',N'-di-[alquil(C1-6)]ureido-alquilo(C1-6), N,N'-di-[alquil(C1-6)]ureido-alquilo(C1-6), N,N',N'-tri-[alquil(C1-6)]ureido-alquilo(C1-6), alcano(C1-6)sulfonilaminoalquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino-alquilo(C1-6), o de un grupo de fórmula:

-X8-Q3

en la que X8 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R19), CO, C H(OR19), CON(R19), N(R19)CO, N(R19) CON(R19), SO2N(R19), N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S y C(R19)2N(R19), en los que cada R19 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q3 es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo (C3-8), cicloalquenil(C3-8)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo oheterociclil-alquilo(C1-6),

o dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarca posiciones adyacentes del anillo en el Anillo A, seleccionado de OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2, N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2C(R20)2N(R21), C(R20)2N(R21)C(R20)2, CO.N(R20)C(R20)2, N(R20)CO.C(R20)2, N(R21)C(R20)2CO, CO.N(R20)CO, N(R21)N(R20)CO, N(R20)CO.N(R20), O.CO.N(R20), O.CO.C(R20)2 y CO.OC(R20)2 en los que cada R20 es hidrógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8) o alquinilo (C2-8), y en los que R21 es hidrógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) o alcanoilo (C2-6),

y en los que cualquier grupo arilo, cicloalquilo (C3-8), cicloalquenilo (C3-8), heteroarilo o heterociclilo en un grupo R6 opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N'-alquil(C1-6)ureido, N',N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquil(C1-6)ureido, N,N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N,N',N'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula: -X9-R22

en la que X9 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R23), en el que R23 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R22 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), mercapto-alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)tioalquilo( C1-6), alquil(C1-6)sulfinil-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)sulfonil-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), o de un grupo de fórmula:

-X10-Q4 en la que X10 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R24), en el que R24 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q4 es arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-8) y alcoxi(C1-6), y en el que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R6 opcionalmente lleva un grupo alquilendioxi (C1-3),

y en el que cualquier grupo heterociclilo en un grupo R6 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en el que cualquier grupo CH, CH2 o CH3 en un grupo R6 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N'-alquil(C1-6)ureido, N',N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquil(C1-6)ureido, N,N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, N,N',N'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, y en el que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) en un grupo R6 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R25), N(R25)CO, CON(R25), N(R25)CON(R25), CO, CH(OR25), N(R25)SO2, SO2N(R25), CH=CH y C-C, en los que R25 es hidrógeno o alquilo (C1-8), o cuando el grupo insertado es N(R25), R25 también puede ser alcanoilo (C2-6);

o una de sus sales, solvatos o ésteres escindibles in vivo, éteres escindibles in vivo o amidas escindibles in vivo farmacéuticamente aceptable.

Derivados de quinazolina La invención se refiere a determinados derivados de quinazolina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen actividad anticancerígena y, por consiguiente, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para fabricar dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para usar en la prevención o el tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente tal como el hombre, incluyendo el uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para el crecimiento celular anormal que se encuentra en enfermedades de proliferación tales como la psoriasis y el cáncer, usan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dichos compuestos son tóxicos para las células en general, pero su efecto tóxico en las células que se dividen rápidamente puede ser beneficioso. Los procedimientos alternativos a los agentes anticancerígenos que actúan por mecanismos distintos a la inhibición de la síntesis de ADN tienen el potencial de presentar una selectividad de acción potenciada.

Las células eucariotas responden continuamente a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células en un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula incluyendo la proliferación, diferenciación, apoptosis y motilidad. Las señales extracelulares tienen forma de una variedad diversa de factores solubles incluyendo factores de crecimiento así como factores paracrinos, autocrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores de transmembrana específicos, los ligandos de factores de crecimiento comunican señales extracelulares a las rutas de señalización intracelular, produciendo así que la célula individual responda a señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales usan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que implica quinasas y fosfatasas específicas.

Puesto que la fosforilación es un mecanismo regulador muy importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente que las aberraciones en el proceso den como resultado la diferenciación, transformación y crecimiento celulares anómalos. Por ejemplo, se ha descubierto que una célula se puede volver cancerígena en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogén. Varios de dichos oncogenes codifican proteínas que son receptores para factores de crecimiento, por ejemplo las enzimas tirosina quinasas. Las tirosinas quinasas también pueden mutar a formas constitutivamente activas que dan como resultado la transformación de una variedad de células humanas. Alternativamente, el exceso de expresión de enzimas tirosina quinasas normales también puede dar como resultado la proliferación celular anómala.

Las enzimas tirosina quinasas se pueden dividir en dos grupos: las tirosina quinasas receptores y las tirosina quinasas no receptores. Se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales aproximadamente 60 son del tipo receptor y aproximadamente 30 son del tipo no receptor. Estas se pueden clasificar en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptores de acuerdo con las familias de factores de crecimiento que unen y en 10 subfamilias de tirosina quinasas no receptores (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557) . La clasificación incluye la familia de tirosina quinasas receptores de EGF, tales como los receptores de EGF, TGFa, Neu y erbB, la familia de tirosina quinasas receptores de insulina tales como los receptores de insulina y IGF1 y receptor relacionado con la insulina (IRR) , y la familia de Clase III de tirosina quinasas receptores tales como las tirosina quinasas receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , por ejemplo los receptores de PDGFa y PDGF1, la tirosina quinasa receptor del factor de crecimiento de células madre (SCF RTK (conocido normalmente como c-Kit) , la tirosina quinasa receptor 3 similar a fms (Flt3) y la tirosina quinasa receptor del factor estimulador de colonias 1 (CSF-1R) .

Se ha descubierto que dichas formas mutadas y expresadas en exceso de tirosina quinasas están presentes en una gran proporción de cánceres humanos comunes, tales como leucemias, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células escamosas del pulmón, cáncer gastrointestinal incluyendo cáncer de colon, cáncer rectal y de estómago, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer de ovario y cáncer pancreático. Cuando se ensayen más tejidos tumorales humanos, se espera que la amplia prevalencia y relevancia de las tirosina quinasas quede mejor establecida. Por ejemplo, se ha mostrado que la tirosina quinasa EGFR muta y/o es expresada en exceso en varios cánceres humanos incluyendo en tumores de pulmón, cabeza y cuello, tracto gastrointestinal, mama, esófago, ovario, útero, vejiga y tiroides.

El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un mitógeno principal para las células de tejido conjuntivo y otros tipos de células. Los receptores de PDGF que comprenden isozimas del receptor de PDGFa y PDGF1 presentan una actividad potenciada en enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo, aterosclerosis y reestenosis, por ejemplo en el proceso de reestenosis posterior a la angioplastia con balón y revascularización quirúrgica de las arterias coronarias) . Dicha actividad potenciada de quinasa receptor de PDGF también se observa en otros trastornos de proliferación celular tales como enfermedades fibróticas (por ejemplo, fibrosis de riñón, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar y displasia renal multicística) , glomerulonefritis, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino) , esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, asma alérgico, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética.

Los receptores de PDGF también pueden contribuir a la transformación celular en cánceres y leucemias por estimulación autocrina del crecimiento celular. Se ha mostrado que las quinasas receptores de PDGF mutan y/o se expresan en exceso en varios cánceres humanos incluyendo en tumores del pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas) , gastrointestinales (tales como tumores de colon, rectal y estómago) , próstata, mama, riñón, hígado, cerebro (tal como glioblastoma) , esófago, ovario, páncreas y piel (tal como dermatofibrosarcoma protuberans) y en leucemias y linfomas tales como leucemia mieloide crónica (LMC) , leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) , leucemia linfocítica aguda (LLA) y mieloma múltiple. La señalización celular potenciada mediante las tirosina quinasas receptores de PDGF puede contribuir a una variedad de efectos celulares incluyendo la proliferación celular, movilidad celular e invasividad, permeabilidad celular y apoptosis celular.

Por consiguiente, se espera que el antagonismo de la actividad de las quinasas receptores de PDGF sea beneficioso en el tratamiento de una serie de trastornos de proliferación celular tales como el cáncer, en especial en la inhibición del crecimiento tumoral y metástasis y en la inhibición del progreso de la leucemia.

Además, el PDGF está implicado en la angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, que es crítico para que continúe el crecimiento tumoral. Normalmente, la angiogénesis tiene una función importante en procesos tales como el desarrollo embrionario, la curación de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. Sin embargo, la angiogénesis no deseable o patológica se ha asociado con una serie de enfermedades que incluyen la retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma. La angiogénesis es estimulada por la promoción del crecimiento de células endoteliales. Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, a diferencia de la de un aFGF y bFGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulador importante de la angiogénesis... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de quinazolina de fórmula I

en la que p es 0, 1, 2 ó 3;

cada grupo R1, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alcoxi (C1-6) , alqueniloxi (C2-6) , alquiniloxi (C2-6) , alquil (C1-6) tio, alquil (C1-6) sulfinilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) amino y di-[alquil (C1-6) ]amino, o de un grupo de fórmula:

Q1-X2-

en la que X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N (R8) , CO, CON (R8) , N (R8) CO, OC (R8) 2 y N (R8) C (R8) 2, en los que cada R8 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y Q1 es arilo, aril-alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-8) , cicloalquil (C3-8) -alquilo (C1-6) , cicloalquenilo (C3-8) , cicloalquenil (C3-8) -alquilo (C1-6) , heteroarilo, heteroaril alquilo (C1-6) , heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) ,

y en el que cualquier grupo arilo, cicloalquilo (C3-8) , cicloalquenilo (C3-8) , heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alcoxi (C1-6) , alqueniloxi (C2-6) , alquiniloxi (C2-6) , alquil (C1-6) tio, alquil (C1-6) sulfinilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) amino, di-[alquil (C1-6) ]amino, alcoxi (C1-6) carbonilo, alcanoilo (C2-6) , alcanoiloxi (C2-6) , N-alquil (C1-6) -carbamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]carbamoilo, alcanoil (C2-6) amino, N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino, N-alquil (C1-6) ureido, N'-alquil (C1-6) ureido, N', N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N, N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N, N', N'-tri-[alquil (C1-6) ]ureido, N-alquil (C1-6) sulfamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]sulfamoilo, alcano (C1-6) sulfonilamino y N-alquil (C1-6) -alcano (C1-6) sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:

- X3-R9

en la que X3 es un enlace directo o se selecciona de O y N (R10) , en el que R10 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y R9 es halógeno-alquilo (C1-6) , hidroxi-alquilo (C1-6) , mercapto-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) -alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) tioalquilo (C1-6) , alquil (C1-6) sulfinil-alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) sulfonil-alquilo (C1-6) , ciano-alquilo (C1-6) , amino-alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) amino-alquilo (C1-6) , di-[alquil (C1-6) ]amino-alquilo (C1-6) , alcanoil (C2-6) amino

alquilo (C1-6) , N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) carbonilamino-alquilo (C1-6) , ureidoalquilo (C1-6) , N-alquil (C1-6) ureido-alquilo (C1-6) , N'-alquil (C1-6) ureido-alquilo (C1-6) , N', N'-di-[alquil (C1-6) ]ureidoalquilo (C1-6) , N, N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido-alquilo (C1-6) o N, N', N'-tri-[alquil (C1-6) ]ureido-alquilo (C1-6) , o de un grupo de fórmula:

- X4-Q2

en la que X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N (R11) , en el que R11 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y Q2 es arilo, aril-alquilo (C1-6) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6) , heterociclilo o heterociclil-alquil (C1-6) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-8) y alcoxi (C1-6) ,

y en el que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R1 opcionalmente lleva un grupo 40 alquilendioxi (C1-3) ,

y en el que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,

y en el que cualquier grupo CH, CH2 o CH3 en un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8) y/o un sustituyente seleccionados de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi (C1-6) , alquil (C1-6) tio, alquil (C1-6) sulfinilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) amino, di-[alquil (C1-6) ]amino, alcoxi (C1-6) carbonilo, N-alquil (C1-6) carbamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]carbamoilo, alcanoilo (C2-6) , alcanoiloxi (C2-6) , alcanoil (C2-6) amino, N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino, N-alquil (C1-6) ureido, N'-alquil (C1-6) ureido, N', N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N, N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N, N', N'-tri-[alquil (C1-6) ]ureido, N-alquil (C1-6) sulfamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]sulfamoilo, alcano (C1-6) sulfonilamino y N-alquil (C1-6) -alcano (C1-6) sulfonilamino,

y en el que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) en un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N (R12) , CO, CH (OR12) , CON (R12) , N (R12) CO, N (R12) CON (R12) , SO2N (R12) , N (R12) SO2, CH=CH y C C en los que R12 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , o cuando el grupo insertado es N (R12) , R12 también puede ser alcanoilo (C2-6) ;

q es 0, 1 ó 2;

cada grupo R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alcoxi (C1-6) , alquil (C1-6) amino y di-[alquil (C1-6) ]amino;

el grupo -C (R3) (R4) -CON (R5) está situado en la posición 4 (con respecto al grupo X1) ;

R3 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C2-8) ;

R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C2-8) o un grupo de la fórmula:

- X5-R13

en la que X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N (R14) , en el que R14 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y R13 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-6) , hidroxi-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) -alquilo (C1-6) , cianoalquilo (C1-6) , carboxi-alquilo (C1-6) , amino-alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) amino-alquilo (C1-6) , di-[alquil (C1-6) ]aminoalquilo (C1-6) , carbamoil-alquilo (C1-6) , N-alquil (C1-6) carbamoil-alquilo (C1-6) , N, N-di-[alquil (C1-6) ]carbamoilalquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) carbonil-alquilo (C1-6) , alcanoil (C2-6) amino-alquilo (C1-6) o N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino-alquilo (C1-6) ;

o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo (C3-8) ;

R5 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C2-8) o un grupo de fórmula:

-X6-R15

en la que X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N (R16) , en el que R16 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y R15 es halógeno-alquilo (C1-6) , hidroxi-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) -alquilo (C1-6) o ciano-alquilo (C1-6) ;

el anillo A es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;

r es 0, 1, 2 ó 3; y cada grupo R6, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alcoxi (C1-6) , alquil (C1-6) tio, alquil (C1-6) sulfinilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) amino, di-[alquil (C1-6) ]amino, alcoxi (C1-6) carbonilo, alcanoilo (C2-6) , alcanoiloxi (C2-6) , N-alquil (C1-6) carbamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]carbamoilo, alcanoil (C2-6) amino, N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino, N'-alquil (C1-6) ureido, N', N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N-alquil (C1-6) sulfamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]sulfamoilo, alcano (C1-6) sulfonilamino y N-alquil (C1-6) -alcano (C1-6) sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:

- X7-R17

en la que X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N (R18) , en el que R18 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y R17 es halógeno-alquilo (C1-6) , hidroxi-alquilo (C1-6) , mercapto-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) -alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) tioalquilo (C1-6) , alquil (C1-6) sulfinil-alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) sulfonil-alquilo (C1-6) , ciano-alquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , alquil (C1-6) amino-alquilo (C1-6) , di-[alquil (C1-6) ]amino-alquilo (C1-6) , alcanoil (C2-6) amino-alquilo (C1-6) , N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino-alquilo (C1-6) , carboxi-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) carbonil-alquilo (C1-6) , carbamoil-alquilo (C1-6) , N-alquil (C1-6) carbamoil-alquilo (C1-6) , N, N-di-[alquil (C1-6) ]carbamoil-alquil (C1-6) sulfamoil-alquilo (C1-6) , N-alquil (C1-6) sulfamoil-alquilo (C1-6) , N, N-di-[alquil (C1-6) ]sulfamoil-alquilo (C1-6) , ureido-alquilo (C1-6) , N-alquil (C1-6) ureido-alquilo (C1-6) , N'-alquil (C1-6) ureido-alquilo (C1-6) , N', N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido-alquilo (C1-6) , N, N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido-alquilo (C1-6) , N, N', N'-tri-[alquil (C1-6) ]ureido-alquilo (C1-6) , alcano (C1-6) sulfonilaminoalquilo (C1-6) o N-alquil (C1-6) -alcano (C1-6) sulfonilamino-alquilo (C1-6) , o de un grupo de fórmula:

- X8-Q3

en la que X8 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N (R19) , CO, CH (OR19) , CON (R19) , N (R19) CO, N (R19) CON (R19) , SO2N (R19) , N (R19) SO2, C (R19) 2O, C (R19) 2S y C (R19) 2N (R19) , en los que cada R19 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y Q3 es arilo, aril-alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-8) , cicloalquil (C3-8) -alquilo (C1-6) , cicloalquenilo (C3-8) , cicloalquenil (C3-8) -alquilo (C1-6) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6) , heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) ,

o dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarca posiciones adyacentes del anillo en el Anillo A, seleccionado de OC (R20) 2O, OC (R20) 2C (R20) 2O, OC (R20) 2C (R20) 2, C (R20) 2C (R20) 2, C (R20) 2C (R20) 2C (R20) 2, C (R20) 2C (R20) 2C (R20) 2C (R20) 2, OC (R20) 2N (R21) , N (R21) C (R20) 2N (R21) , N (R21) C (R20) 2C (R20) 2, N (R21) C (R20) 2C (R20) 2C (R20) 2, OC (R20) 2C (R20) 2N (R21) , C (R20) 2N (R21) C (R20) 2, CO.N (R20) C (R20) 2, N (R20) CO.C (R20) 2, N (R21) C (R20) 2CO, CO.N (R20) CO, N (R21) N (R20) CO, N (R20) CO.N (R20) , O.CO.N (R20) , O.CO.C (R20) 2 y CO.OC (R20) 2 en los que cada R20 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) o alquinilo (C2-8) , y en los que R21 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) o alcanoilo (C2-6) ,

y en los que cualquier grupo arilo, cicloalquilo (C3-8) , cicloalquenilo (C3-8) , heteroarilo o heterociclilo en un grupo R6 opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alcoxi (C1-6) , alqueniloxi (C2-6) , alquiniloxi (C2-6) , alquil (C1-6) tio, alquil (C1-6) sulfinilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) amino, di-[alquil (C1-6) ]amino, alcoxi (C1-6) carbonilo, alcanoilo (C2-6) , alcanoiloxi (C2-6) , N-alquil (C1-6) carbamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]carbamoilo, alcanoil (C2-6) amino, N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino, N'-alquil (C1-6) ureido, N', N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N-alquil (C1-6) ureido, N, N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N, N', N'-tri-[alquil (C1-6) ]ureido, N-alquil (C1-6) sulfamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]sulfamoilo, alcano (C1-6) sulfonilamino y N-alquil (C1-6) -alcano (C1-6) sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:

- X9-R22

en la que X9 es un enlace directo o se selecciona de O y N (R23) , en el que R23 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y R22 es halógeno-alquilo (C1-6) , hidroxi-alquilo (C1-6) , mercapto-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) -alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) tioalquilo (C1-6) , alquil (C1-6) sulfinil-alquilo (C1-6) , alquil (C1-6) sulfonil-alquilo (C1-6) , ciano-alquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , alquil (C1-6) amino-alquilo (C1-6) , di-[alquil (C1-6) ]amino-alquilo (C1-6) , alcanoil (C2-6) amino-alquilo (C1-6)

o N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino-alquilo (C1-6) , o de un grupo de fórmula:

-X10-Q4

en la que X10 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N (R24) , en el que R24 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , y Q4 es arilo, aril-alquilo (C1-6) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6) , heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) , que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-8) y alcoxi (C1-6) , y en el que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R6 opcionalmente lleva un grupo alquilendioxi (C1-3) ,

y en el que cualquier grupo heterociclilo en un grupo R6 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en el que cualquier grupo CH, CH2 o CH3 en un grupo R6 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alcoxi (C1-6) , alquil (C1-6) tio, alquil (C1-6) sulfinilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) amino, di-[alquil (C1-6) ]amino, alcoxi (C1-6) carbonilo, N-alquil (C1-6) carbamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]carbamoilo, alcanoilo (C2-6) , alcanoiloxi (C2-6) , alcanoil (C2-6) amino, N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino, N'-alquil (C1-6) ureido, N', N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N-alquil (C1-6) ureido, N, N'-di-[alquil (C1-6) ]ureido, N, N', N'-tri-[alquil (C1-6) ]ureido, N-alquil (C1-6) sulfamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6) ]sulfamoilo, alcano (C1-6) sulfonilamino y N-alquil (C1-6) -alcano (C1-6) sulfonilamino, y en el que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) en un grupo R6 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N (R25) , N (R25) CO, CON (R25) , N (R25) CON (R25) , CO, CH (OR25) , N (R25) SO2, SO2N (R25) , CH=CH y C C, en los que R25 es hidrógeno o alquilo (C1-8) , o cuando el grupo insertado es N (R25) , R25 también puede ser alcanoilo (C2-6) ;

o una de sus sales, solvatos o ésteres escindibles in vivo, éteres escindibles in vivo o amidas escindibles in vivo farmacéuticamente aceptable.

2. Un derivado de quinazolina de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X1 es O.

3. Un derivado de quinazolina de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el Anillo A es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.

4. Un derivado de quinazolina de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que r es 1, 2 ó 3 y cada grupo R6, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquilo (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alcoxi (C1-6) , alquil (C1-6) amino, di-[alquil (C1-6) ]amino, alcanoilamino (C2-C6) y N-alquil (C1-6) -alcanoil (C2-6) amino.

5. Un derivado de quinazolina de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

- X1 es O;

p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R1 está situado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[ (3RS, 4SR) -3, 4-metilendioxipirrolidin-1il]etoxi, 3-