DERIVADOS DE PIRIMIDINA UREA COMO INHIBIDORES DE QUINASA.

La invención se relaciona con compuestos, formulaciones métodos y usos novedosos. Más particularmente se relaciona con compuestos, que pueden ser descritos como heteroaril aril ureas, útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína quinasa o para la manufactura de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de dichas enfermedades. La invención se relaciona adicionalmente con métodos de uso de tales compuestos en el tratamiento de dichas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden heteroaril aril ureas y procesos para la manufactura de heteroaril aril ureas. La invención se relaciona con otros asuntos como se divulga más abajo. Antecedentes Las proteína quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de serina, treonina y quirosina en proteínas celulares. Estas modificaciones postraslacionales de proteínas sustrato actúan como conmutadores moleculares que regulan la proliferación, activación y/o diferenciación celular. Una actividad aberrante o excesiva de PK se ha observado en muchos estados de enfermedad que incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar enfermedades en vitro y en muchos casos en vivo, tales como trastornos proliferativos, haciendo uso de los inhibidores de PK. Las quinasas se dividen principalmente en dos grupos, las específicas para fosforilación de serina y treonina, y las específicas para la fosforilación de tirosina. Algunas quinasas, denominadas como quinasas de especificidad doble, son capaces de fosforilar residuos de tirosina así como de serina/treonina. Las proteínas quinasas también pueden caracterizarse por su localización dentro de la célula. Algunas quinasas son proteínas receptoras transmembrana capaces de enlazar ligandos externos a la membrana celular. El enlazamiento de ligandos altera la actividad catalítica del receptor de la proteína quinasa. Otras son proteínas no receptoras que carecen de un dominio transmembrana y aún otras son ectoquinasas que tienen un dominio catalítico sobre la porción extracelular (ecto) de una proteína transmembrana o que son secretadas como proteínas extracelulares solubles. Muchas quinasas están involucradas en las cascadas reguladoras donde sus sustratos pueden incluir otras quinasas cuyas actividades se regulan por su estado de fosforilación. Así, la actividad de un efector corriente abajo es modulada por la fosforilación resultante de la activación de la ruta. Los receptores de proteína tirosina quinasas (RPTK) son una subclase de receptores de barrido transmembrana relacionados con la actividad intrínseca de la tirosina quinasa estimulable por ligandos. La actividad de los RPTK se controla de manera ajustada. Cuando sufren mutaciones o se alteran estructuralmente, los RPTK pueden convertirse en potentes oncoproteínas, produciendo transformación celular. En principio, para todos los RPTK involucrados en el cáncer, la desregulación oncogénica proviene del alivio o perturbación de uno o varios de los mecanismos de autocontrol que aseguran la represión normal de los dominios catalíticos. Más de la mitad de los RPTK conocidos han sido encontrados repetidamente en sus formas bien sea mutadas o sobreexpresadas asociadas con enfermedades malignas en humanos (incluyendo casos esporádicos); Blume-Jensen et al., Nature 411:355-365 (2001). La sobre expresión de los RPTK lleva a la activación constitutiva de la quinasa incrementando la concentración de los dímeros. Ejemplos son Neu/ErbB2 y el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se amplifican frecuentemente en los carcinomas de seno y pulmón y los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR) asociados con trastornos de esqueleto y proliferativos (Blume-Jensen et al., 2001). La angiogénesis es el mecanismo mediante el cual se forman nuevos capilares a partir de vasos existentes. Cuando se requiere, el sistema vascular tiene el potencial de generar nuevas redes capilares con el fin de mantener el funcionamiento apropiado de tejidos y órganos. En el adulto, sin embargo, la angiogénesis está bastante limitada, presentándose solamente en el proceso de curación de heridas y neovascularización del endometrio durante la menstruación. Véase Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997). Por otro lado, la angiogénesis no deseada es una evidencia de varias enfermedades, tales como retinopatías, soriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y cáncer (tumores sólidos). Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995) Las proteína quinasas que han demostrado estar involucradas en el proceso angiogénico incluyen tres miembros de la familia del receptor de tirosina quinasa del factor de crecimiento: VEGF-R2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular dos, también conocido como KDR (receptor del dominio inserto de quinasa) y como FLK-1; FGF-R (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos); y TEK (también conocido como Tie-2).   2 5  10  15  20  25  30  35  40  45  50  55    El TEK (también conocido como Tie-2) es un receptor de tirosina quinasa expresado solamente en células endoteliales que ha demostrado jugar un papel en la angiogénesis. El enlazamiento del factor angiopoyetina-1 da como resultado una autofosforilación del dominio de quinasa de TEK y da como resultado un proceso de transducción de señal que parece mediar en la interacción de las células endoteliales con células de soporte periendoteliales, facilitando por lo tanto la maduración de vasos sanguíneos recién formados. El factor angiopoyetina-2 por otro lado, parece antagonizar la acción de la angiopoyetina-1 en TEK e interrumpe la angiogénesis. Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997). La administración de Ad-ExTek, un dominio extracelular adenoviral soluble expresado de Tie-2, inhibe la metástasis de tumores cuando se administran en el momento de la extirpación quirúrgica de tumores primarios en un modelo de ratón clínicamente relevante de metástasis de tumor (Lin et al., Proc Natl Acad Sci USA 95, 8829-8834 (1998). La inhibición de la función del Tie-2 por parte del ExTek puede ser una consecuencia del secuestro del ligando angiopoyetina y/o heterodimerización del receptor de Tie-2 nativo. Este estudio demuestra que la interrupción de la ruta de señalización del Tie-2, primero, puede ser bien tolerada en organismos saludables, y, segundo puede proveer un beneficio terapéutico. El Philadelphia Chromosome en una evidencia para leucemia mielogenosa crónica (CML) y porta un gen híbrido que contiene exones con terminal N del gen bcr y la parte terminal C principal (exones 2-11) del gen c-abl. El producto genético es una proteína de 210 KD (p 210 Bcr-Abl). La parte Abl de la proteína Bcr-Abl contiene la Abl-tirosina quinasa que es regulada estrictamente en el c-abl tipo silvestre, pero activada constitutivamente en la proteína de fusión de Bcr-Abl. Esta tirosina quinasa desregulada interactúa con rutas de señalización celular múltiples llevando la transformación y proliferación desregulada de las células (Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]). Las formas mutantes de la proteína Bcr-Abl también han sido identificadas. Una revisión detallada de las formas mutantes de Bcr-Abl ha sido publicada (Cowan-Jones et al, Mini Reviews en Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299). El EphB4 (también denominado HTK) y su ligando, ephrinB2 (HTKL) tienen papeles críticos en el establecimiento y determinación de las redes vasculares. Sobre el epitelio venoso, el EphB4 se expresa específicamente, mientras que durante las etapas primarias del desarrollo vascular, el ephrinB2 se expresa específica y recíprocamente en las células endoteliales arteriales. Los genes disfuncionales llevan a la letalidad embriónica en ratones, y los embriones muestran idénticos defectos en la formación de conexiones capilares en el caso de ephrinB2 y EphB4 defectuosos. Ambos se expresan en el primer sitio de hematopoyesis y de desarrollo vascular durante la embriogénesis. Se establece un papel esencial para un desarrollo apropiado hematopoyético, endotelial, hemangioblástico y del mesodermo primitivo. La deficiencia de EphB4 da como resultado una alteración en la diferenciación mesodérmica proveniente de las células madre embrionarias. La expresión ectópica del EphB4 en tejidos mamarios da como resultado una arquitectura de desordenada, función tisular anormal y una predisposición a la malignidad (véase, por ejemplo, N. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115, 25-37 (2002)). A partir de estos y otros datos se ha concluido que una expresión inadecuada de EphB4 puede estar involucrada en la formación de enfermedades malignas y así que la inhibición de EphB4 puede esperarse como una herramienta para combatir malignidades, por ejemplo, cáncer y similares.... [Seguir leyendo]

los siguientes fragmentos denominados en lo sucesivo aquí como anillo de la izquierda y anillo de la derecha, respectivamente: El anillo de mano izquierda el anillo de mano derecha donde X es C-R 5 , e Y y Z son ambos N, por lo cual el anillo de la izquierda tiene la estructura del Fragmento (A): n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; X 1 es oxígeno.   136 Fragmento (A) donde R 1 es de la fórmula R 2 -NR a - donde R a es hidrógeno, hidroxi, hidrocarbiloxi o hidrocarbilo, donde hidrocarbilo tiene de 1 a 15 átomos de carbono, es interrumpido opcionalmente por un enlace -O- o -NH- y es no sustituido o es sustituido por hidroxi, halo, amino o mono- o di-(C1-C4)alquilamino, alcanoilo que tiene 4 átomos en cadena, trifluorometilo, ciano, azo o nitro; y R 2 se selecciona de (i) alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, (ii) alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo inferior, aciloxi inferior, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro, 5  10  15  20  25  30  35  40  45    grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo y ciano que están a su vez sustituidos opcionalmente en al menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, (iii) un grupo de la fórmula donde: el anillo A representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros; m es 0, 1 o 2; el o cada R b se selecciona independientemente de -L 2 -NR c R d ; -L 2 -RING donde RING es un anillo mono o bicíclico sustituido como se define más abajo; halógeno; hidroxi; hidroxilo protegido; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; acilo que tiene 4 átomos en cadena; aciloxi que tiene 4 átomos en cadena; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; ciano; azo; o nitro; y alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro; todos los cuales grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo y ciano están a su vez opcionalmente sustituidos sobre al menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos C1-C7 alifáticos, donde L 2 es un enlace directo; un enlace seleccionado de -O-; -S-; -C(O)-; -OC(O)-; -NR a C(O)-; -C(O)-NR a -; -OC(O)- NR a -; ciclopropilo y -NR a -; o es un grupo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono opcionalmente interrumpido y/o terminado en un extremo sencillo o en ambos extremos por un dicho enlace; y donde R c y R d son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, y alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, por un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro, grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo y ciano que están a su vez opcionalmente sustituidos sobre al menos un heteroátomo por uno o más grupos alifáticos C1-C7, o R c y R d junto con su nitrógeno adjunto forman un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente como se describe más adelante, estando sustituidos dichos anillos opcionalmente sustituidos independientemente uno de otro por 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halógeno; hidroxi; hidroxi protegido; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; acilo que tiene 4 átomos en cadena; aciloxi que tiene 4 átomos en cadena; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro; estando a su vez todos los anteriores grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo y carbamoilo a su vez opcionalmente sustituidos sobre al menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos C1-C7 alifáticos; R 2 es H, halo, alquilo, alquilo interrumpido por un enlace -O- o -NH- y/o enlazado al anillo de la izquierda por un dicho enlace, trifluorometilo, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino; cualquier unidad estructural alquilo (interrumpida o no) que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono;   137 5  10  15  20  25  30    R 3 es H, un alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada o un alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada sustituido por un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros; R 4 se selecciona de hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi, alquilo, trifluorometilo y halo, donde alquilo y la parte alquilo del alcoxi es una cadena recta o ramificada y tiene 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono; R 5 es H, halo, alquilo, alquilo interrumpido por un enlace -O- o -NH- y/o enlazado al anillo de la izquierda por un dicho enlace, trifluorometilo, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino; cualquier unidad estructural alquilo (interrumpida o no) que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o sales, hidratos, solvatos, ésteres, N-óxidos, derivados protegidos, estereoisómeros individuales y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R 5 es H o halo. 3. El compuesto de la reivindicación 2 donde R 5 es H. 4. El compuesto de una reivindicación previa donde, independientemente de la identidad de R 5 , R 2 es una unidad estructural citada en relación con R 5 en cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3. 5. El compuesto de la reivindicación 1 donde el anillo de la izquierda tiene la estructura del Fragmento (B): Fragmento (B) 6. El compuesto de cualquier reivindicación precedente donde R 2 es de la fórmula 7. El compuesto de la reivindicación 6 que comprende al menos un R b que es -L 2 -NR c R d o -L 2 -RING, donde L 2 es un enlace directo, linear alquilo, anillo A adyacente terminado en alquilo lineal por un dicho enlace de la reivindicación 1, o es un dicho enlace. 8. El compuesto de la reivindicación 7 donde dicho enlace es -O-. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 donde ring A es fenilo, ciclohexenilo o ciclohexilo. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 donde hay a un grupo R b sencillo el cual se selecciona de -L 2 -NR c R d y -L 2 -RING y hay 0, 1 o 2 sustituyentes adicionales que se seleccionan de halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y trifluorometilo, donde alquilo y la parte alquilo de alcoxi, tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde m es 1. 12. El compuesto de la reivindicación 11 donde el anillo A es fenilo o ciclohexilo y R b se selecciona de -L 2 -NR c R y - L 2 -RING. 13. El compuesto de la reivindicación 12 donde el sustituyente está en la posición 3 o en la posición 4 del anillo A. 14. El compuesto de la reivindicación 1 teniendo aquí el anillo de la izquierda una estructura correspondiente a los Fragmentos (D1), (D2), (E1) o (E2):   138 5  10  15  20  25    15. El compuesto de la reivindicación 14 donde R a es H. 16. El compuesto de la reivindicación 14 o reivindicación 15 donde el anillo fenilo de dichos Fragmentos tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes adicionales, seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 donde RING es un heterociclo saturado que contiene un nitrógeno en el anillo. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 el cual contiene una unidad estructural NR c R d y donde R c y R d son iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 el cual contiene una unidad estructural NR c R d y donde R c y R d junto con el átomo adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de C1, C2, C3 o C4 alquilo de cadena recta o ramificada, halógeno y C1, C2, C3 o C4 alcoxi, donde alquilo y la parte alquilo de alcoxi son no sustituidos o sustituidos por halógeno. 20. El compuesto de la reivindicación 19 donde el heterociclo es saturado. 21. El compuesto de la reivindicación 20 donde L 2 NR c R d se selecciona de -Pip, -Morf, -OCH2Pip, -OCH2Morf, - OCH2CH2Pip, -OCH2CH2Morf, -OCH2CH2CH2Pip, -OCH2CH2CH2Morf, - CH2Pip, -CH2Morf, -CH2CH2Pip, - CH2CH2Morf, -CH2CH2CH2Pip, -CH2CH2CH2Morf, -C(O)Pip y -C(O)Morf, donde "Pip" significa piperazina y "Morf" significa morfolina, piperazina que está opcionalmente sustituida en N por alquilo C1, C2, C3 o C4 de cadena recta o ramificada. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21 donde el anillo de la izquierda tiene la estructura del siguiente Fragmento (F): Fragmento (F) 23. El compuesto de cualquier reivindicación precedente donde n es 1, 2, 3 o 4. 24. El compuesto de cualquier reivindicación precedente donde R 4 se selecciona de hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi, alquilo, trifluorometilo y halo, donde alquilo y la parte alquilo del alcoxi es una cadena recta o ramificada y tiene 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono. 25. El compuesto de la reivindicación 24 donde R 4 se selecciona de Cl, F, hidroxi, metilo, metoxi y trifluorometilo.   139 5  10  15    26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 donde el anillo de la derecha corresponde al Fragmento (G): donde: Q se selecciona de F y Cl; Fragmento (G) U se selecciona de H, F, Cl, metilo, trifluorometilo y metoxi; T y V son iguales o diferentes y se seleccionan de H, metilo, trifluorometilo y metoxi. 27. El compuesto de la reivindicación 26 donde el anillo de la derecha es el Fragmento (H): 28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 donde el anillo de la derecha corresponde al Fragmento (I): donde: Q se selecciona de F y Cl; Fragmento (I) U a y U b son seleccionados cada uno independientemente de H, F, Cl, metilo, trifluorometilo y metoxi. 29. El compuesto de la reivindicación 1 el cual se selecciona de las siguientes fórmulas (IV), (V), (VI) y (VII):   140 5  10  15  20    donde L 2 NR c R d es -Pip, -Morf, -OCH2Pip, -OCH2Morf, -OCH2CH2Pip, -OCH2CH2Morf, -OCH2CH2CH2Pip, - OCH2CH2CH2Morf, -CH2Pip, -CH2Morf, -CH2CH2Pip, -CH2CH2Morf, -CH2CH2CH2Pip, y -CH2CH2CH2Morf, o es - C(O)Pip o -C(O)Morf, donde "Morf" significa morfolina opcionalmente sustituida por C1-C4 alquilo y "Pip" significa piperazina opcionalmente sustituida por C1-C4 alquilo; L2RING es -RING, -OCH2RING, -OCH2CH2RING, - OCH2CH2CH2RING, -CH2RING, -CH2CH2RING, -CH2CH2CH2RING, y, o es -C(O)RING, donde RING es un heterociclo opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo o C1-C4 haloalquilo y seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina; R 3 es H; R 4 se selecciona de Cl, F, hidroxi, metilo, metoxi y trifluorometil; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. 30. Un compuesto seleccionado de: 3-(2,6- Dicloro- 3- metoxi- fenil) - 1- metil- 1- {6-[4-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin- 4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-6-metil-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-6-metil-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3-Metoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- py-rimidin-4-il}-urea; 1-(3-Metoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- py-rimidin-4-il}-urea;   141 5  10  15  20  25  30    1-(3,5-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,5-Dicloro-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,5-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,5-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -urea; 1-{6-[3-(4-Metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -urea; 1-(2,4-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,4-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,5-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,5-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil) - 3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,5-Dimetil-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,5-Dimetil-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- piritnidin-4-il}-urea, 1-(3-Cloro-4-metoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3-Cloro-4-metoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(5-Metoxi-2-metil-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(5-Metoxi-2-metil-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-5-metoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-5-metoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,4-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(3,4-Dimetoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(4,5-Dimetoxi-2-metil-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(4,5-Dimetoxi-2-metil-fenil) -3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-3-metoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-3-metoxi-fenil) -3-{6-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-(6-metilamino-pirimidin-4-il) -urea; 1-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il) -urea; 1-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) - 3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil-amino]- pirimidin-4-il}-urea;   142 5  10  15  20  25  30    1-(2- Cloro- 3,5- dimetoxi- 2- metil- fenil) - 3- {6-[3-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenil- amino]- pirimidin- 4-il}-urea; 1-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,3-Dimetoxi-fenil) -1-etil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(3,5-Dimetoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(3,5-Dimetoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-1-(6-fenilamino-pirimidin-4-il) -urea; 3-(2- Cloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- metil- 1- {6-[4-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2- Cloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- metil- 1- {6- {3-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenilamino}-pirimidin- 4-il}-urea; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2- Cloro- 3,5-dimetoxi-fenil) - 1- {6-[4-(2- dietilamino- etoxi)-fenilamino]- pirimidin- 4- il}- 1- metilurea; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metilurea; 3-(2- Cloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- etil- 1- {6-[4-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin- 4-il}-urea; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-tiofen-2-ilmetil-urea; 3-(2- Cloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1-[2-(4- metil- piperazin- 1- il) -etil] - 1-(6- fenilamino- pirimidin-4-il) -urea; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-(6-fenilamino-pirimidin-4-il) -1-(2-piridin-2-il-etil) -urea; 3-(2,6- Dicloro- 3- metoxi- fenil) - 1- etil- 1- {6-[4-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin- 4-il}-urea; 3-(2,6- Dicloro- 3- metoxi- fenil) - 1- metil- 1- {6-[3-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin- 4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3-metoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3-metoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3-metoxi-fenil) -1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-etil-1-{6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-6-metil-fenil) -3-(6-isopropilamino-pirimidin-4-il) -urea; (2,6-dicloro-fenil) -carbámico ácido 4-{6-[3-(2,6-dicloro-fenil) -ureido]- pirimidin-4-ilamino}-ciclohexiléster; 1-(6-isoprooilamino-pirimidin-4-il) -3-(2,4,6-tricloro-fenil) -urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-(6-isopropilamino-pirimidin-4-il) -urea; 1-{6-[4-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil) -urea; 1-(2-Cloro-6-metil-fenil) -3-{6-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]- pirimidin4-il}-urea;   143 5  10  15  20  25  30    1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,5-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil) -urea; 1-{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-tricloro-fenil) -urea; 1-(3,4-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,3-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-6-metil-fenil) -3-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[3-(metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-{6-[3-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil) -urea; 1-(2-Cloro-6-metil-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil) -urea; 1-{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-carbonil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil) -urea; 1-{6-[3-(4-Metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil) -urea; 1- {6-[(trans)- 4-(tert- Butil- dimetil- silaniloxi)-ciclohexilamino]- pirimidin- 4- il}- 3-(2,4,6- tricloro- fenil) -urea; 1-[6-((trans)-4-Hidroxi-ciclohexilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,4,6-tricloro-fenil) -urea; 1- {6-[(trans)- 4-(tert- Butil- dimetil- silaniloxi)-ciclohexilamino]- pirimidin- 4- il}- 3-(2- cloro- 6- metil- fenil) -urea; 1-(2-Cloro-6-metil-fenil) -3-[6-((trans)-4-hidroxi-ciclohexilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-{6-[(trans)-4-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,6-dicloro-fenil) -urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-[6-((trans)-4-hidroxi-ciclohexilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-(2-Cloro-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Bromo-fenil) -3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Bromo-fenil) -3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Bromo-fenil) -3-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Bromo-fenil) -3-{6-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2-Cloro-fenil) -3-{6-[4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-{6-[4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea;   144 5  10  15  20  25  30    1-(2-Bromo-fenil) -3-{6-[4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-[6-(4-Dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,6-difluoro-fenil) -urea; 1-(2,6-Difluoro-fenil) -3-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-[6-(4-dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-(2,6-Difluoro-fenil) -3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 3-(2,6-Dicloro-fenil) -1-[6-(4-dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metil-urea; 3-(2,6-Dicloro-fenil) -1-{6-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 3-(2,6-Dicloro-fenil) -1-metil-1-[6-(3-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-[6-(3-Ciano-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,6-dicloro-fenil) -1-metil-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-[6-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-[6-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(4-metoxi-fenil) -1-metil-urea; 3-(2,6-Dicloro-fenil) -1-metil-1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 3-(2,6-Dicloro-fenil) -1-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metil-urea; 1-(2,6-Dicloro-fenil) -3-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 3-(2,6-Dicloro-fenil) -1-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metil-urea; 1-[6-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metil-3-(3-trifluoro-metil-fenil) -urea; 3-(3-Cloro-fenil) -1-[6-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metil-urea; 3-(2,6-Dicloro-fenil) -1-[6-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metil-urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,6-dicloro-fenil) -1-metil-urea; Sal de 1-(2-Cloro-fenil) -3-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea bis-clorhidrato; 1-(2-Cloro-fenil) -3-{6-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,6-dimetil-fenil) -1-metil-urea; 3-(2-Cloro-fenil) -1-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-(2-Bromo-fenil) -3-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2-fluoro-fenil) -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(3-metoxi-fenil) -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,5-dimetoxi-fenil) -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2-trifluorometil-fenil) -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidín-4-il] -3-(5-metoxi-2-metil-fenil) -urea;   145 5  10  15  20  25  30    1-(3-Cloro-fenil) -3-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,6-dicloro-fenil) -urea; 1-(4-Cloro-fenil) -3-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(3,5-dimetoxi-fenil) -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-(2,6-dimetil-fenil) -urea; 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il] -3-fenil-urea; 1-(2-Cloro-fenil) -3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- etil- 1- {6-[4-(4- metil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin- 4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-[6-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metilurea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-metilurea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-1-(6-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -propoxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il) -urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4-(3-dimetilamino-propil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1-[6-(3- dimetilaminometil- fenilamino)-pirimidin- 4- il] - 1- etilurea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5-dimetoxi-fenil) - 1- {6-[4-(2- dietilamino- etoxi)-fenilamino]- pirimidin- 4- il}- 1-metil-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il] -1-metil-urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- metil- 1-[6-(6- trifluorometil- piridin- 3- ilamino)-pirimidin- 4-il] -urea; 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- etil- 1- {6-[4-(2- pirrolidin- 1- il- etoxi)-fenilamino]- pirimidin- 4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-[6-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-(6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il) -etoxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il) -urea; 1-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 3-[6-(4- dimetilaminometil- 3- trifluorometil- fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-[6-(3- { [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino]-metil}-fenilamino)-pirimidin-4-il] -1metil-urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- {6-[4-(4- isopropil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-urea; 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea;   146 5  10  15  20  25    3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-{6-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-etil- {6-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6- Dicloro- 3.5- dimetoxi- fenil) - 1-[6-(4- dimetilaminometil- 3- trifluorometil- fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metilurea; 1-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 3- {6-[4-(4- etil- piperazin- 1- ilmetil) - 3- trifluorometil- fenilamino]- pirimidin-4-il}urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- {6-[4-(4- etil- piperazin- 1- ilmetil) - 3- trifluorometil- fenilamino]- pirimidin-4-il}- 1-metil-urea; 3-(5-Amino-2-metoxi-fenil) -1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -3-{6-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-urea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-metil-1-(6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il) -etoxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il) -urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1- {6-[4-(4- isopropil- piperazin- 1- il) -fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-urea; 1-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 3-[6-(4- dimetilaminometil- 3- trifluorometil- fenilamino)-pirimidin-4-il] -urea; 3-(2,6- Dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil) - 1-[6-(4- dimetilaminometil- 3- trifluorometil- fenilamino)-pirimidin-4-il] -1-metilurea; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil) -1-[6-(3- {