Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos.

Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida,

o una sal de adición ácida del mismo, para usar en el tratamiento de cáncer.

Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos.

La presente descripción pertenece a los derivados isoindolina no polipeptídicos que disminuyen los niveles de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa) e inhiben las fosfo-diesterasas (PDE) , en concreto la PDE 4 y la PDE 3, y al tratamiento de las enfermedades mediadas por las mismas. Los compuestos inhiben la angiogénesis y son útiles en el tratamiento del cáncer y de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos que inhiben selectivamente la PDE 4 son útiles en el tratamiento de la inflamación y en la relajación eficaz del músculo liso de las vías aéreas con los mínimos efectos secundarios no deseados, p. ej. efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. La presente descripción también se refiere a los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas que utilizan dichos compuestos.

El Factor de Necrosis Tumoral a (TNFa) , es una citocina que se libera principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a numerosos inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o humanos, causa inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a aquellas observadas durante infecciones agudas o estados de shock. La producción en exceso o no regulada de TNFa se ha visto por tanto implicada en numerosos trastornos patológicos. Entre ellos se encuentran los siguientes: endotoxemia y síndrome del shock tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30 279292 (1990) }; artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, caquexia {Dezube et al., Lancet 335 (8690) , 662 (1990) } y Síndrome de Distrés Respiratorio en Adultos (SDRA) donde se ha detectado una concentración de TNFa en exceso de 12 000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes con SDRA {Millar et al., Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) }. La infusión sistémica de TNFa recombinante también dio como resultado cambios como los observados comúnmente en el SDRA {Ferrai-Baliviera et al, Arch. Surg. 124 (12) , 1400-1405 (1989) }.

El TNFa parece estar implicado en las enfermedades de resorción ósea, como la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen resorción ósea y existen datos que indican la posible contribución del TNFa con dicha actividad {Bertolini et al, Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al, Endocrinology 124 (3) , 1424-1427 (1989) }. También se ha demostrado que el TNFa estimula la resorción ósea e inhibe la formación del hueso in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación y activación de osteoclastos en combinación con la inhibición de la función osteoblástica. Aunque el TNFa puede estar implicado en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, un vínculo más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFa por tumores o tejidos del huésped y la hipercalcemia asociada al cáncer {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl) , S3-10 (1990) }. En la reacción del injerto contra el huésped, se han asociado los niveles séricos elevados de TNFa con complicaciones importantes después de trasplantes alogénicos de médula ósea {Holler et al., Blood, 75 (4) , 1011-1016 (1990) }.

La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con niveles elevados de TNFa en sangre y constituye la complicación más grave que se presenta en pacientes con malaria. Los niveles séricos de TNFa se correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico en pacientes con episodios agudos de malaria {Grau et al., N. Engi. J. Med. 320 (24) , 1586-1591 (1989) }.

La angiogénesis no regulada es patológica y mantiene la progresión de muchas enfermedades neoplásicas y no neoplásicas incluyendo el crecimiento de tumores sólidos y metástasis, la artritis, algunos tipos de alteraciones visuales y la psoriasis. Véanse, p. ej. Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein y Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715743; Folkman et al., 1983, Science 221:719-725; y Folkman y Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447. Además, el mantenimiento de la avascularidad en la córnea, el cristalino y la malla trabecular es crucial para la visión, así como, para la fisiología celular.

Véanse, p. ej., las revisiones por Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710 y Gartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312.

Por tanto, la angiogénesis se encuentra en diversas enfermedades, la metástasis tumoral y el crecimiento anormal de las células endoteliales. Los estados patológicos provocados por la angiogénesis no regulada se han agrupado bajo el nombre de enfermedades dependientes de angiogénesis o asociadas a angiogénesis. El control de los procesos de angiogénesis podría llevar a la mitigación de estos trastornos.

Se ha descubierto que los componentes de la angiogénesis relacionados con la proliferación, la migración y la invasión de células endoteliales vasculares se regulan en parte por factores de crecimiento polipeptídicos. Las células endoteliales expuestas a un medio que contiene los factores de crecimiento adecuados pueden ser inducidas a desencadenar alguna de las respuestas angiogénicas o todas. Entre los polipéptidos con crecimiento endotelial in vitro que promueven la actividad se encuentran los siguientes: factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos, factores de crecimiento transformante a y {, factores de crecimiento celular endotelial derivados de plaquetas, factor estimulador de colonias granulocíticas, interleucina-8, factor de crecimiento de hepatocitos, proliferina, factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento placentario. Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763.

Las influencias inhibidoras predominan en el balance natural que tiene lugar entre estimuladores endógenos e inhibidores de la angiogénesis. Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-355. En aquellos casos en los que la neovascularización ocurre bajo condiciones fisiológicas normales, tales como la cicatrización de heridas, la regeneración de órganos, el desarrollo embrionario, y los procesos reproductivos femeninos, la angiogénesis está estrictamente regulada y espa-cialmente y temporalmente delimitada. Bajo condiciones de angiogénesis patológica como las que caracterizan al crecimiento de un tumor sólido, ese control regulador falla.

Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos está mediada por el TNFa. Leibovich et al. {Nature, 329, 630632 (1987) } demostró que el TNFa induce in vivo la formación de los capilares sanguíneos en la córnea de rata y el desarrollo de la membrana corioalantoidea del pollo a dosis muy bajas. Este hecho sugiere que el TNFa es un candidato para la inducción de la angiogénesis en la inflamación, la cicatrización de heridas y el crecimiento tumoral.

De manera independiente, la producción de TNFa se ha asociado con trastornos cancerosos, en concreto con tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistr y , 22, 166-242 (1985) }. Tanto si está implicada o no con la producción de TNFa, la angiogénesis destaca en la formación de tumores sólidos y metástasis y los factores angiogénicos se han hallado asociados a varios tumores sólidos como los rabdomiosarcomas, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el neuroblastoma y el osteosarcoma. Entre los tumores en los que la angiogénesis es importante se encuentran los tumores sólidos y los tumores benignos como el neuroma acústico, el neurofibroma, el tracoma y los granulomas piogénicos. Independientemente de su acción en la producción de TNFa, la prevención de la angiogénesis podría detener el crecimiento de estos tumores y el daño resultante al animal debido a la presencia del tumor. La angiogénesis se ha asociado con tumores de origen sanguíneo como las leucemias y varias enfermedades neoplásicas crónicas de la médula ósea. En tales trastornos, tiene lugar la proliferación incontrolada de leucocitos, normalmente acompañada de anemia, alteración de la coagulación sanguínea y agrandamiento de los nódulos linfáticos, del hígado y del bazo.

La angiogénesis también está implicada en las metástasis tumorales. Por ese motivo, la estimulación de la angiogénesis tiene lugar cuando existe vascularización del tumor que permite a las células tumorales alcanzar el torrente sanguíneo... [Seguir leyendo]

1. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida, o una sal de adición ácida del mismo, para usar en el tratamiento de cáncer.

2. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso

de la reivindicación 1, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cander de ovario, leucemia, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer de útero y cáncer de cabeza y cuello 3. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de la reivindicación 1 ó 2, que se prepara para ser administrado oralmente.

10 4. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de una cualquiera de la reivindicación 1 ó 2, que se prepara para ser administrado parenteralmente.

5. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de la reivindicación 4, que está presente como una forma de dosificación que comprende 1 a 100 mg de ciclopropilN-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.

15 6. Ciclopropil-N-{2-