Un compuesto representado por la fOrmula general (1):

en la que

R1 y R2 independientemente el uno del otro,

representan un atomó de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupoalquilo o un grupo alcoxi; Q1 representa un grupo 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, un grupo4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, ungrupo 5-carboximetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-butil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, un grupo un grupo 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo, un grupo 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-metil-15 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, un grupo un grupo5,7-dihidro-6-metilpirrolo[3,4-c1]-pirimidin-2-ilo, un grupo 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo,un grupo 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, un grupo 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, un grupo 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, un grupo 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilo, o un grupo 4-(4-piridil)fenilo;

Q2 representa un enlace sencillo;

Q3 representa un grupo:

en el que n es un nOrnero enter° de 1 a 8,

Derivados de etilendiamina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben el factor X activado de la coagulación sanguínea (en adelante en el presente documento abreviado como "FXa") para exhibir un potente efecto anticoagulante y que se pueden administrar por vía oral, y a anticoagulantes o agentes para la prevención y/o el tratamiento de trombosis

o embolia, que comprenden dicho nuevo compuesto como ingrediente activo.

Antecedentes de la invención

El documento de Patente WO 00/06570 desvela derivados de triazolopiridina que son útiles como antagonistas de GPIIb/llla. El documento de Patente WO 98/06707 desvela carbamatos e hidroxilaminas cíclicos, el documento de Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.668.159 desvela compuestos de oxazolina y los documentos de Patente WO 96/37482 y WO 96/38426 desvelan compuestos de isoxazolina, cuyos compuestos son útiles como antagonistas del complejo receptor glicoproteína plaquetaria IIb/IIIa de fibrinógeno, para la inhibición de la agregación plaquetaria, como trombolíticos, y para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. El documento de Patente WO 00/04001 A1 desvela piperazonas sustituidas y sus usos terapéuticos. El documento de Patente WO 99/45939 desvela compuestos útiles para la inhibición de la unión de fibrinógeno a las plaquetas sanguíneas inhibiendo de ese modo la agregación plaquetaria. El documento de Patente WO 99/20606 desvela inhibidores de la agregación plaquetaria útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos tromboembólicos. El documento de Patente de los Estados Unidos de América Nº 5 852 045 desvela compuestos para la modulación de la adhesión celular y la inhibición de la unión del fibrinógeno y otras proteínas a las plaquetas sanguíneas, y para la inhibición de la agregación de las plaquetas sanguíneas de forma específica al sitio del receptor gp llb/lla de fibrinógeno. El documento de Patente WO 98/46599 desvela compuestos de carboxamida como inhibidores de la agregación plaquetaria que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos tromboembólicos. Los documentos de Patente WO 97/14417 y WO 96/26187 desvelan antagonistas del receptor de fibrinógeno. El documento de Patente W095/18111 desvela compuestos que contienen terminales ácidos y básicos para la inhibición de la agregación plaquetaria, como trombolíticos, y para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. El documento de Patente WO 95/11228 desvela un derivado del ácido 2, 3-diaminopropiónico útil como inhibidor de la agregación plaquetaria, inhibidor de la metástasis del cáncer, cura de heridas o inhibidor de la reabsorción ósea. El documento de Patente WO 93/16038 desvela fenil amidina sulfonamidas útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria. El documento de Patente WO 97/48395 A1 desvela métodos y dispositivos para la administración iontoforética de dosis terapéuticas de antagonistas del receptor de integrina de una forma controlada a través de la piel.

En angina inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después del reemplazo de una válvula, reoclusión después de angioplastia y formación de trombos durante circulación extracorpórea, el estado de hipercoagulación es un factor fundamental. Por lo tanto, existe la demanda para el desarrollo de anticoagulantes excelentes que tengan una buena capacidad de respuesta a la dosis, larga duración, bajo riesgo de hemorragia y pocos efectos secundarios y un rápido comienzo de los efectos adecuados incluso mediante administración oral (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992) .

En base a la investigación de anticoagulantes desarrollada sobre diversos mecanismos de acción, se sugiere que los inhibidores de FXa son anticoagulantes prometedores. El sistema de coagulación sanguínea comprende una serie de reacciones en las que se produce una gran cantidad de trombina a través de un proceso de amplificación mediante reacciones enzimáticas en varias etapas para formar fibrina insoluble. En un sistema endógeno, el factor IX activado activa el factor X en una membrana de fosfolípido en presencia de factor VIII activado e iones de calcio después de reacciones en varias etapas posteriores a la activación de un factor de contacto. En un sistema exógeno, el factor VII activado activa el factor X en presencia de un factor tisular. De manera más específica, la activación del factor X en FXa en el sistema de coagulación es una reacción crucial para la formación de trombina. El factor X activado (FXa) descompone la protrombina de manera limitada para producir trombina en ambos sistemas. Dado que la trombina producida activa factores de coagulación en la corriente superior, la formación de trombina se amplifica más. Como se ha descrito anteriormente, dado que el sistema de coagulación en la corriente superior de FXa se divide en el sistema endógeno y el sistema exógeno, la producción de FXa no se puede inhibir lo suficiente mediante las enzimas de inhibición del sistema de coagulación en la corriente superior de FXa, conduciendo a la producción de trombina. Dado que el sistema de coagulación comprende reacciones de autoamplificación, la inhibición del sistema de coagulación se puede conseguir de manera más eficiente mediante la inhibición de FXa en la corriente superior de la trombina que mediante la inhibición de la trombina (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 612-629, 1979) .

Otra cualidad excelente de los inhibidores de FXa es la gran diferencia entre una dosis eficaz en un modelo de trombosis y una dosis que prolonga el tiempo de hemorragia en un modelo hemorrágico experimental. A partir de este resultado experimental, se considera que los inhibidores de FXa son anticoagulantes que tienen bajo riesgo de hemorragia.

Se han presentado diversos compuestos como inhibidores de FXa. Se conoce que la antitrombina III y los pentasacáridos que dependen de la antitrombina III generalmente no pueden inhibir los complejos de protrombinasa que juegan un papel práctico en la formación de trombos en un organismo vivo (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, número de agosto, pp. 5 92-97) . Además, no exhiben eficacia mediante la administración oral. El péptido anticoagulante de la garrapata (TAP) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) y la antiestatina (AST) (Journal of Biological Chemistr y , Vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) aislados de los ácaros o de las sanguijuelas, que son hematófagos, también exhiben un efecto antitrombótico. Sin embargo, estos compuestos son péptidos de alto peso molecular y no disponibles para la administración oral. Como se ha descrito anteriormente, se ha llevado a cabo el desarrollo de inhibidores de FXa de

bajo peso molecular independientes de la antitrombina III que inhiben directamente los factores de coagulación.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto nuevo que posea un potente efecto de inhibición de FXa y exhiba un efecto antitrombótico rápido, suficiente y persistente mediante la administración por vía oral.

Divulgación de la invención

Los presentes inventores han investigado la síntesis y los efectos farmacológicos de nuevos inhibidores de FXa. Como resultado, se han descubierto derivados de etilendiamina, sales de los mismos, y solvatos y N-óxidos de los mismos, que exhiben un potente efecto de inhibición de FXa y efecto anticoagulante. También se ha descubierto que estos compuestos inhiben el FXa de manera inmediata, persistente y potente y presentan un potente efecto anticoagulante y efecto antitrombótico, y son por lo tanto útiles como profilácticos y remedios para diversas

enfermedades basadas en el tromboembolismo, conduciendo de esta manera a la realización de la presente invención.

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (1) :

en la que

R1 y R2, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;

Q1 representa un grupo 5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, un grupo 4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4c]piridin-2-ilo, un grupo 5-ciclopropil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) :

en la que

R1 y R2 independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o un grupo alcoxi; Q1 representa un grupo 5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, un grupo 4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-ciclopropil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-carboximetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-butil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4c]piridin-2-ilo, un grupo 5- (4-piridil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]-piridin-2-ilo, un grupo 5-metil-4, 5, 6, 7

tetrahidrotiazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, un grupo 6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[2, 3-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-metil4, 5, 6, 7-tetrahidrooxazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, un grupo 5-metil-4, 6-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]-tiazol-2-ilo, un grupo 5, 7-dihidro-6-metilpirrolo[3, 4-d]-pirimidin-2-ilo, un grupo 5, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[4, 5-d]piridazin-2-ilo, un grupo 5, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrooxazolo[4, 5-d]piridazin-2-ilo, un grupo 5-dimetilamino-4, 5, 6, 7tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, un grupo 5- (4-piridil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, un grupo 6, 7

dihidro-4H-pirano[4, 3-d]tiazol-2-ilo, o un grupo 4- (4-piridil) fenilo;

Q2 representa un enlace sencillo;

Q3 representa un grupo:

en el que n es un número entero de 1 a 8,

R9 es un átomo de hidrógeno, y

R10

es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxiimino, un grupo N-alquilaminoalquilo, un grupo N, N-dialquilaminoalquilo, un grupo acilo, un grupo acilamino, un grupo acilaminoalquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo

carbamoílo, un grupo N-alquilcarbamoílo, un grupo N, N-dialquilcarbamoílo, un grupo N-alquenilcarbamoílo, un grupo N-alquenilcarbamoilalquilo, un grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoílo, un grupo N-alquenil-Nalquilcarbamoilalquilo, un grupo N-alcoxicarbamoílo, un grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoílo, un grupo N-alquil-Nalcoxicarbamoilalquilo, un grupo carbazoílo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilalquilo, un grupo carbonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene

nitrógeno, un grupo carboniloxialquilo heterocíclico de 3 al 6 miembros que contiene nitrógeno, un grupo carbamoilalquilo, un grupo N, N-dialquilcarbamoiloxialquilo, un grupo N-alquilcarbamoilalquilo, un grupo N, Ndialquilcarbamoilalquilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo alquilsulfonilaminoalquilo, un grupo oxo o un grupo aciloxi; y

Q4 representa un grupo 4-cloroestirilo, 4-fluoroestirilo, 4-bromoestirilo, 4-etinilestirilo, 6-cloro-2-naftilo, 6-fluoro-2

naftilo, 6-bromo-2-naftilo, 6-etinil-2-naftilo, 7-cloro-2-naftilo, 7-fluoro-2-naftilo, 7-bromo-2-naftilo, 7-etinil-2-naftilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromoindol-2-ilo, 5-etinilindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol2-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 6-bromoindol-2-ilo, 6-etinilindol-2-ilo, 6-metilindol-2-ilo, 5clorobenzotiofen-2-ilo, 5-fluorobenzotiofen-2-ilo, 5-bromobenzotiofen-2-ilo, 5-etinilbenzotiofen-2-ilo, 5metilbenzotiofen-2-ilo, 5-cloro-4-fluoro-benzotiofen-2-ilo, 6-clorobenzotiofen-2-ilo, 6-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6

bromobenzotiofen-2-ilo, 6-etinilbenzotiofen-2-ilo, 6-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-clorobenzofuran-2-ilo, 5fluorobenzofuran-2-ilo, 5-bromobenzofuran-2-ilo, 5-etinilbenzofuran-2-ilo, 5-metilbenzofuran-2-ilo, 5-cloro-4fluorobenzofuran-2-ilo, 6-clorobenzofuran-2-ilo, 6-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-bromobenzofuran-2-ilo, 6etinilbenzofuran-2-ilo, 6-metilbenzofuran-2-ilo, 6-cloroquinolin-2-ilo, 6-fluoroquinolin-2-ilo, 6-bromoquinolin-2-ilo, 6etinilquinolin-2-ilo, 7-cloro-quinolin-3-ilo, 7-fluoroquinolin-3-ilo, 7-bromoquinolin-3-ilo, 7-etinilquinolin-3-ilo, 7

45 cloroisoquinolin-3-ilo, 7-fluoroisoquinolin-3-ilo, 7-bromoisoquinolin-3-ilo o 7-etinilisoquinolin-3-ilo; y

T1 representa a grupo carbonilo,

una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.

2. El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto en la fórmula (1) es (1R*, 2S*, 4R*) -N1-[ (5-cloroindol-2-il) carbonil]-4- (N, N-dimetilcarbamoil) -N2[ (5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) carbonil]-1, 2-ciclohexanodiamina.

3. El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto en la fórmula (1) es (1S, 2R, 4S) -N1-[ (5-cloroindol-2-il) carbonil]-4- (N-etilcarbamoil) -N2-[ (5metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) carbonil]-1, 2-ciclohexanodiamina.

4. El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto en la fórmula (1) es (1R, 2R, 4S) -N1-[ (5-cloroindol-2-il) carbonil]-4-hidroximetil-N2-[ (5-metil4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) carbonil]-1, 2-ciclohexanodiamina.

5. El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto en la fórmula (1) es (1S, 2R, 4S) -N1-[ (5-cloroindol-2-il) carbonil]-4- (N, N-dimetilcarbamoil) -N2