Derivados de beta-aminoácidos para el tratamiento de la diabetes.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula**

en los que

R1 significa Ar o Het,

R2, R2', R2" significan H,

R3 significa Het,

R4, R5 significan H,

R6 significa H, R7, R8 significan H,

R9, R10 significan H,

R11 significa H o A,

A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 10 átomos de C, en los que 1 a 7 átomos de Hse pueden reemplazar por F y/o Cl,

Ar significa fenilo, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A,

Hal y/o O (CR9R10)mR11 ,

Het significa un heterocíclico aromático o mono o bicíclico insaturado que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S,que pueden ser mono-, di- o trisustituidos por Hal, A y/o (CR9R10)mCOOR11,

Hal significa F, Cl, Br o I,

m significa 0, 1, 2, 3 o 4,

Derivados de Beta-aminoácidos para el tratamiento de la diabetes

Antecedentes de la invención.

La presente invención tiene el objeto de buscar compuestos novedosos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellas que se pueden utilizar para la preparación de medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por niveles deficientes de actividad de glucoquinasa, tal como diabetes mellitus, y métodos para preparar dichos compuestos. También se proporcionan métodos para tratar enfermedades y trastornos caracterizados por baja activación de la actividad de la glucoquinasa o que se pueden tratar al activar la glucoquinasa, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención.

Por lo tanto, es deseable la identificación de pequeños compuestos que activan, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señal de glucoquinasa como un objeto de la presente invención. Más aún, el objeto de esta invención es la preparación de nuevos compuestos para la prevención y/o tratamiento de Diabetes Tipo 1 y 2, obesidad, neuropatía y/o nefropatía.

De forma sorprendente hemos encontrado que los derivados de º-aminoácidos activan la glucoquinasa; por lo tanto, estos compuestos son especialmente adecuados para la prevención y tratamiento de Diabetes Tipo 1 y 2, obesidad, neuropatía y/o nefropatía. Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención y las sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas aunque son bien toleradas.

En particular, exhiben efectos que activan la glucoquinasa.

Por lo tanto, la presente invención hace referencia a compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamentos en el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades y con el uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades y también con un proceso para el tratamiento de dichas enfermedades que comprende la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente en necesidad de dicha administración.

El anfitrión o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie primate, particularmente humanos; roedores, que incluyen ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, donde estos proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad progresiva a menudo asociada con la obesidad caracterizada por la deficiencia de insulina y la resistencia a la insulina o ambas. La glucosa en la sangre se eleva en ayunas y en el periodo postprandial, lo que expone al paciente a complicaciones agudas y crónicas (micro- y macro-vasculares) que producen ceguera, fallo renal, enfermedad cardiaca, apoplejía y amputaciones. Se ha demostrado que mejorar el control glicémico reduce el riesgo de estas complicaciones. Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, es necesaria una estrategia de tratamiento que evolucione para mantener el control glicémico. Existen dos formas de diabetes mellitus: tipo 1, o diabetes juvenil o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) , y tipo 2, o diabetes del adulto o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . Los pacientes con diabetes Tipo 1 tienen una insuficiencia de insulina absoluta debido a la destrucción inmunológica de células º pancreáticas que sintetizan y secretan insulina. La etiología de la diabetes Tipo 2 es más compleja, y se caracteriza por una deficiencia relativa de insulina, acción reducida de insulina, y resistencia a la insulina. La diabetes a edad temprana NIDDM o diabetes de la madurez de los jóvenes (MODY, por sus siglas en inglés) , comparte muchas características de la forma más común de NIDDM cuyo inicio ocurre en la mitad de la vida (Rotter et al 1990) . Se ha observado un modo claro de herencia (dominante autosómica) para MODY. Por lo menos, se han identificado 3 mutaciones distintas en las familias MODY (Bell et al. 1996) . Se ha demostrado la importancia de la Glucoquinasa (GK) en la homeostasis de la glucosa por la asociación de los mutantes GK con la diabetes mellitus en los humanos (MODY-2) y mediante la alteración en el metabolismo de la glucosa en ratones transgénicos y genes de ratones modificados genéticamente (Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999) .

La GK, también conocida como hexoquinasa IV o D, es una de cuatro isozimas hexoquinasa que metabolizan la glucosa a glucosa 6-fosfato [Wilson, 2004]. Se conoce que la GK se expresa en las células neurales/neuroendocrinas, hepatocitos y células pancreáticas, y cumple una función central en la homeostasis corporal completa [Matschinsky et al. 1996; 2004]. La GK cumple una función importante como un sensor de glucosa para controlar la homeostasis de la glucosa en el plasma al mejorar la secreción de insulina de las células º pancreáticas y el metabolismo de la glucosa en el hígado, pero también al incrementar la secreción de GLP1 de las Células L. Las células , que detectan la glucosa en el núcleo hipotalámico arqueado (ARC) pueden depender del GK para detectar un aumento en la glucosa y facilitar la secreción de insulina inducida por glucosa.

El mecanismo de acción múltiple sugiere que los activadores de GK ejercerán sus efectos biológicos en los pacientes diabéticos y obesos al mejorar la conciencia sobre la glucosa corporal total que proporciona expectativas racionales de que la mejora de la actividad de GK sería una estrategia terapéutica novedosa para los trastornos metabólicos. Se anticipa que los activadores de GK restaurarán las hormonas pancreáticas apropiadas y la secreción de incretina acoplada con una supresión de la producción de glucosa hepática, sin inducir hipoglicemia severa.

Arte previo.

Se describen otros heterociclos bicíclicos en la patente estadounidense 5 877 200 A y por X. Collin et al. en Europ.

J. Med. Chem., vol. 36, 2001, 639-649. Se describen otros activadores de glucoquinasa en la WO 02/48106, WO 2003/055482, WO 2004/034962, así como también en la WO 03/015774 A1, EP 1 420 784 B1, WO 2005/080359 A1, WO 2005/080360 A1, WO 2005/121110,

WO 2006/040527, WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041, WO 2007/007042, WO 2007/017649. Bibliografía Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics.

Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004 Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41. Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics.

Basel:Karger, 2004 Rotter et al. Diabetes mellitus (1990) : Theor y and practice Rifkin and Porte (Eds) NY, 378-413 Bell et al 1996 Froguel et al. 2003 Bali et al. 1995 Postic et al. 1999. Se describen los siguientes derivados de -aminoácido junto con sus números CAS en un catálogo de productos

químicos sin ninguna información adicional

N- (5-Bromo-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida (“B1”; CAS 894237-57-1) , N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida (“B2”; CAS

894231-45-9) , 3- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-propionamida (“B3”; CAS 894226- 60-9) , 3- (1-Oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-3- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -propionamida (“B4”; CAS 894231- 94-8) , N- (5-Bromo-piridina-2-il) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B5”; CAS 894230

41. 2) , N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B6”; CAS 89422618-7) ,

N- (5-Metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida (“B7”; CAS 89423180-2) ,

N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B8”; CAS 894250-11-4) , 3-... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en los que 5 R1 significa Ar o Het,

R2, R2’, R2” significan H,

R3 significa Het,

R4, R5 significan H,

R6 significa H, R7, R8 significan H,

R9, R10 significan H,

R11 significa H o A,

A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 10 átomos de C, en los que 1 a 7 átomos de H se pueden reemplazar por F y/o Cl,

Ar significa fenilo, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A,

Hal y/o O (CR9R10) mR11,

Het significa un heterocíclico aromático o mono o bicíclico insaturado que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que pueden ser mono-, di- o trisustituidos por Hal, A y/o (CR9R10) mCOOR11,

Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1, 2, 3 o 4, 20 y sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de estos en todas las

relaciones, que excluyen los compuestos seleccionados del grupo N- (5-Bromo-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida, N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida, 3- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-propionamida,

3- (1-Oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida, N- (5-Bromo-piridina-2-il) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, N- (5-Metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida, N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, 3- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -N- (5-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, N- (5-Bromo-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-p-tolil-propionamida, 3- (1-Oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridin-2-il-3-tiofeno-2-il-propionamida,

3- (4-Metoxi-fenil) -N- (6-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, N- (6-Metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida, 3- (4-Metoxi-fenil) -N- (4-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, 3- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -N- (6-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, 3- (4-Metoxi-fenil) -N- (5-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida,

3- (4-Metoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-propionamida, N- (4-Metil-tiazol-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida, 3- (1-Oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-tiazol-2-il-3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida.

2. Los compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1 en los que Het significa pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, benzo [1, 3]dioxolilo,

bencimidazolilo, benzo [1, 2, 5]tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, que pueden ser mono-, di- o trisustituidos por Hal, A y/o (CR9R10) mCOOR11,

y sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones.

3. Los compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionados del grupo

(continuación) (continuación)

y sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones.

4. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las Reivindicaciones 1-3 y sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, caracterizado porque

un compuesto de la fórmula II

en el que L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado reactiva y funcionalmente y R1, R2, R2’, R2”, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los mismos significados indicados en Reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III

H2N-R3 III 15 en el que

R3 tiene los significados indicados en la Reivindicación 1, y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

5. Los medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I

en el que R1 significa Ar o Het, R2, R2’, R2” significan H, R3 significa Het, R4, R5 significan H, R6 significa H, R7, R8 significan H, R9, R10 significan H, R11 significa H o A, A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 10 átomos de C, en los que 1 a 7 átomos de H

se pueden reemplazar por F y/o Cl,

Ar significa fenilo, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A, Hal y/o O (CR9R10) mR11, Het significa un heterocíclico aromático o mono o bicíclico insaturado que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S,

que pueden ser mono-, di- o trisustituidos por Hal, A y/o (CR9R10) mCOOR11, Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1, 2, 3 o 4,

y/o sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

6. Los medicamentos de acuerdo con la Reivindicación 5, que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I, en el que

Het significa pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo [1, 3]dioxolilo, bencimidazolilo, benzo [1, 2, 5]tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, que pueden ser mono-, di- o trisustituidos por Hal, A y/o (CR9R10) mCOOR11,

y/o sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

7. Los medicamentos de acuerdo con la Reivindicación 5, que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3 o un compuesto seleccionado del grupo

N- (5- Bromo- piridina- 2- il) - 3- (1- oxo- 1, 3- dihidro- isoindol- 2- il) - 3- (3, 4, 5- trimetoxi- fenil) -propionamida

(“B1”) , N- (5-Cloro- piridina- 2- il) - 3- (1- oxo- 1, 3- dihidro- isoindol- 2- il) - 3- (3, 4, 5- trimetoxi- fenil) -propionamida (“B2”) ,

3. (3, 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-propionamida (“B3”) ,

3. (1-Oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida (“B4”) ,

N- (5-Bromo-piridina-2-il) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B5”) ,

N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B6”) ,

N- (5-Metil- piridina- 2- il) - 3- (1- oxo- 1, 3- dihidro-isoindol- 2- il) - 3- (3, 4, 5- trimetoxi- fenil) -propionamida

(“B7”) , N- (5-Cloro-piridina-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B8”) , 3- (3, 4- Dimetoxi- fenil) -N- (5- metil- piridina- 2- il) - 3- (1- oxo- 1, 3- dihidro- isoindol- 2- il) -propionamida

(“B9”) , N- (5-Bromo-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-p-tolil-propionamida (“B10”) , 3- (1-Oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridin-2-il-3-tiofeno-2-il-propionamida (“B11”) , 3- (4-Metoxi-fenil) -N- (6-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B12”) , N- (6-Metil- piridina- 2- il) - 3- (1- oxo- 1, 3- dihidro-isoindol- 2- il) - 3- (3, 4, 5- trimetoxi- fenil) -propionamida

(“B13”) , 3- (4-Metoxi-fenil) -N- (4-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B14”) , 3- (3, 4- Dimetoxi- fenil) -N- (6- metil- piridina- 2- il) - 3- (1- oxo- 1, 3- dihidro- isoindol- 2- il) -propionamida

(“B15”) , 3- (4-Metoxi-fenil) -N- (5-metil-piridina-2-il) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (“B16”) , 3- (4-Metoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-piridina-2-il-propionamida (“B17”) , N- (4-Metil- tiazol- 2- il) - 3- (1- oxo- 1, 3- dihidro- isoindol- 2- il) - 3- (3, 4, 5- trimetoxi- fenil) -propionamida

(“B18”) , 3- (1-Oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-tiazol-2-il-3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propionamida (“B19”) .

8. Uso de los compuestos de acuerdo con la Reivindicación 5-7, y sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección, donde la enfermedad o afección es diabetes mellitus dependiente de insulinaa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, neuropatía y/o nefropatía.

9. Los medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 5-7 y/o sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, y por lo menos un ingrediente activo del medicamento adicional.

10. Conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 5-7 y/o sales farmacéuticamente utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, y

(b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo del medicamento adicional.