Compuestos de la fórmula (I) **Fórmula**

en la que

X es -O-,

-S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- o -C(R11R12)-C(O)O-;

R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquiloinferior, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos conindependencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxiinferior;

R2 es hidrógeno o alquilo inferior;

R3 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo oheterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupoformado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquiloinferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilopueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formadopor halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior)-O-alquilo inferior,fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior;R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquiloinferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquil-oxi o heterociclil-oxi.

Derivados de bencimidazol utilizados como agonistas del FXR La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol sustituido derivados de la fórmula (I) R1 R2

N

R3

R10

C (R9) X R4

(I) en la que

X es -O-, -S-, -S (O) -, -S (O2) -, -C (R11R12) - o -C (R11R12) -C (O) O-;

R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;

R2 es hidrógeno o alquilo inferior;

R3 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo 20 formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;

R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado

por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alquilo inferior) -O- (alquilo inferior) -O-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior) -carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior;

R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquil-oxi o heterociclil-oxi;

R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R9 y R10 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;

R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R11 y R12 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;

y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; 40 en donde

el término “inferior” se refiere a un grupo constituido por uno a siete átomos de carbono;

45 “cicloalquilo” es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;

“arilo es el grupo de fenilo o naftilo;

“heteroarilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que 50 comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre; y

“heterociclilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo bi- o tricíclico de 8 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.

La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de las preparaciones farmacéuticas.

El receptor X de farnesoide (FXR) es un miembro del supergrupo de receptores de hormonas nucleares dentro de los factores de transcripción. Se ha identificado originalmente al FXR como receptor activado por el farnesol, pero los estudios posteriores han puesto de manifiesto que el FXR tiene un rol principal como receptor de ácidos biliares [Makishima, M., Okamoto, A.Y., Repa, J.J., Tu, H., Learned, R.M., Luk, A., Hull, M.V., Lustig, K.D., Mangelsdorf, D.J. y Shan, B.: “Identification of a nuclear receptor for bile acids”, Science 284, 1362-5, 1999]. El FXR se expresa en el hígado, el intestino, los riñones y las glándulas suprarrenales. En humanos se han clonado cuatro isoformas de empalme.

Entre los ácidos biliares importantes, el ácido quenodesoxicólico es el agonista más potente del FXR. La fijación de ácidos biliares o de ligandos sintéticos sobre el FXR induce la expresión transcripcional de pequeños reactivos heterodímeros (SHP) , un miembro atípico del grupo de receptores nucleares que se fija sobre otros varios receptores de hormona nuclear, incluidos el LRH-1 y el LXR-alfa y bloquea sus funciones transcripcionales [Lu, T.T., Makishima, M., Repa, J.J., Schoonjans, K., Kerr, T.A., Auwerx, J. y Mangelsdorf, D.J. en: “Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors”, Mol. Cell 6, 507-15, 2000]. La CYP7A1 y la CYP8B son enzimas que intervienen en la síntesis de ácidos biliares en el hígado. El FXR reprime su expresión mediante la activación del mecanismo SHP. El FXR induce directamente la expresión de los transportadores que exportan ácidos biliares al grupo ABC de los hepatocitos, incluida la bomba de exportación de sales biliares (ABCB11) y la proteína 2 asociada a la resistencia a multifármacos (ABCC2) [Kast, H.R., Goodwin, B., Tarr, P.T., Jones, S.A., Anisfeld, A.M., Stoltz, C.M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T.M. y Edwards, P.A. en: Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor, J. Biol. Chem. 277, 2908-15, 2002; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D.J. y Suchy, F.J. en: Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor, J. Biol. Chem. 276, 28857-65, 2001]. Los ratones “knockout” de FXR tienen un desequilibrio en la resistencia a la hepatotoxicidad inducida por ácidos biliares y se ha constatado que los agonistas sintéticos del FXR son hepatoprotectores en modelos animales de colestasis [Liu, Y., Binz, J., Numerick, M.J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K.I., Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin, B. y Jones, S.A. en: Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis, J. Clin. Invest. 112, 1678-87, 2003; Sinal, C.J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J.M., Lambert,

G. y Gonzalez, F.J. en: Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis, Cell 102, 731-44, 2000]. Estos datos ponen de manifiesto que el FXR protege a los hepatocitos de la toxicidad de los ácidos biliares suprimiendo tanto la síntesis celular como la estimulación de su excreción biliar.

El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un importante regulador de la homeostasis del colesterol en el suero. Después de la biosíntesis del colesterol en el hígado, se segregan los ácidos biliares con la bilis en el lúmen del intestino delgado para ayudar en la digestión y en la absorción de las grasas y de las vitaminas solubles en grasas. La proporción entre los diferentes ácidos biliares determina el carácter hidrófilo del conjunto de ácidos biliares y su capacidad para solubilizar al colesterol. La activación del FXR aumenta el carácter hidrófilo del conjunto, disminuyendo la solubilización intestinal del colesterol y bloqueando eficazmente su absorción. Cabría esperar que la disminución de la absorción se tradujera en una disminución de los niveles de colesterol en el plasma. Es cierto que los inhibidores directos de la absorción del colesterol, como la ezetimiba, disminuyen el colesterol en el plasma, proporcionando una cierta evidencia que apoya esta hipótesis. Sin embargo, la ezetimiba tiene una eficacia limitada que se pone de manifiesto por la regulación realimentada al alza de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar el agotamiento o disminución del colesterol. Los datos recientes ponen de manifiesto que el FXR tiene un efecto que se opone en parte por represión directa de la expresión de la HMGCoA reductasa mediante un mecanismo que implica el SHP y el LRH1 [Datta, S., Wang, L., Moore, D.D. y Osborne, T.F. en: Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutar y l coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake, J. Biol. Chem. 281, 807-12, 2006]. El FXR disminuye además la... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I)

R1

R2

N

R3

R10

C (R9) X R4

(I) 5 en la que

X es -O-, -S-, -S (O) -, -S (O2) -, -C (R11R12) - o -C (R11R12) -C (O) O-;

R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo

inferior, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;

R2 es hidrógeno o alquilo inferior;

R3 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;

R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alquilo inferior) -O- (alquilo inferior) -O-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior) -carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior;

R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquil-oxi o heterociclil-oxi;

R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o 30 R9 y R10 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;

R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R11 y R12 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están 35 unidos; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en donde

el término “inferior” se refiere a un grupo constituido por uno a siete átomos de carbono;

“cicloalquilo” es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;

“arilo es el grupo de fenilo o naftilo;

45 “heteroarilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre; y

“heterociclilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo bi- o tricíclico de 8 a 10 miembros que 50 comprende 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -O-, -S-, -S (O) -, -C (R11R12) - o -C (R11R12) -C (O) O-, dichos R11 y R12 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que X es -O-, -S- o -C (R11R12) -, dichos R11 y R12 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que X es -CH2-O-, -CH (CH3) -O-, -CH2-S- o -CH2-CH2-.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que R1 es cicloalquilo.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que R1 es ciclohexilo.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en los que R2 es hidrógeno.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R3 es cicloalquilo o heterociclilo.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en los que R3 es cicloalquilo.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en los que R3 es ciclohexilo.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en los que R4 es alquilo inferior, (alquilo inferior) O- (alquilo inferior) -O-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo y isoxazolilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior) -carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en los que R4 es fenilo o piridinilo, dicho fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en los que R4 es 4-cloro-2-metil-fenilo, 2-clorofenilo, 4-etil-fenilo, 2, 4-dicloro-fenilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo o piridin-2-ilo.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en los que R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno.

15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en los que R5 es hidrógeno.

16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en los que R6 es hidrógeno o flúor.

17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en los que R7 es hidrógeno, flúor o cloro.

18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en los que R8 es hidrógeno.

19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en los que R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior.

20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en los que R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo.

21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en los que R11 y R12 son hidrógeno.

22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, elegidos el grupo formado por:

2. [2- (4-cloro-2-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[6-fluor-2- (4-hidroximetil-fenoximetil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2-[2- (2-cloro-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2- (6-fluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il) -acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[6-fluor-2- (2-metoxi-fenoximetil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2- (6-fluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il) -acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (2, 4-dimetil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (2, 5-dimetil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2- (4-cloro-2-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2-[2- (4-acetil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (4-etil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (2, 3-dimetil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2- (2-cloro-6-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (2, 4-dicloro-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2- (4-cloro-2-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclohexil-acetamida, 2-[2- (4-cloro-2-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2- (4-cloro-2-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2- (tetrahidro-piran-3-il) -acetamida, (S) -2-[2- (4-cloro-2-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, (R) -2-[2- (4-cloro-2-metil-fenoximetil) -6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2- (2-benciloximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il) -2, N-diciclohexil-acetamida, 2- (2-butoximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il) -2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[1- (4-trifluormetoxi-fenoxi) -etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1- (2-cloro-fenoxi) -etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[1- (2, 4-dicloro-fenoxi) -etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[1- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-iloxi) -etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1- (3-cloro-fenoxi) -etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1- (4-cloro-fenoxi) -etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1- (4-cloro-2-metil-fenoxi) -etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, (S) -2-{2-[ (S) -1- (4-cloro-2-metil-fenoxi) -etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, (S) -2-{2-