Derivados de amida sustituida como inhibidores de proteína cinasa.

Compuesto de fórmula I

R-X-W-Y-R1 I

enantiómeros, diastereómeros,

sales farmacológicamente aceptables y N-óxidos del mismo,

en el que

R es

en el que Z se selecciona de N o CR7;

Z1 se selecciona de N o CR7;

W se selecciona de fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido y pirazinilo sustituido o no sustituido;

X es O;

Y se selecciona de -NRaC(≥O)-(CR3R4)p- y -NRaC(≥S)-(CR3R4)p-;

Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, alquenilo y alquinilo;

R1 se selecciona de: **Fórmula**

Derivados de amida sustituida como inhibidores de proteína cinasa Campo de la invención Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones que pueden usarse en métodos para tratar el cáncer.

Antecedentes de la invención Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.

Se sabe que determinadas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) .

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, durante tanto el desarrollo embrionario como el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como “factor de crecimiento endotelial vascular” (VEGF; originalmente denominado “factor de permeabilidad vascular”, VPF) , junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996) ) .

VEGF es una glicoproteína de 46 kDa dimérica, con enlaces disulfuro, relacionada con el “factor de crecimiento derivado de las plaquetas” (PDGF) ; se produce por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo córnea de conejo) ; es quimiotáctico para células endoteliales y monocitos; e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que participan en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero se diferencian en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia de VEGF, tales como “factor de crecimiento de placenta” (PlGF) y VEGF-C.

Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas receptoras transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de receptor de VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de una manera paracrina y, a través de un suministro de sangre mejorado, acelera el crecimiento tumoral. La expresión de VEGF aumentada podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. En estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF, se muestran pruebas directas del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos, que inhibieron la transducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la inhibición de la angiogénesis tumoral.

Se considera la angiogénesis como un prerrequisito absoluto para los tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Por tanto, todos los tumores, independientemente de su origen y de su causa, dependen de la angiogénesis para su crecimiento tras haber alcanzado un determinado tamaño.

Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de inhibidores de la angiogénesis contra tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, al interior de tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre muerte y proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando por tanto el Los VEGF son únicos en cuanto a que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos de los que se sabe que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y a la formación de edema. De hecho, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que están asociados con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados por la producción de VEGF.

Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una notable regulación por incremento de VEGF en numerosos tejidos, por tanto situaciones que suponen infarto, oclusión, isquemia, anemia o insuficiencia circulatoria provocan normalmente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, el intercambio transendotelial alterado y la extravasación macromolecular, que con frecuencia va acompañada por diapédesis, pueden dar como resultado una deposición de matriz excesiva, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tales, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una importante diana terapéutica.

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (“c-Met”) es una tirosina cinasa receptora única que se ha expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002) ) .

El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987) ; J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990) ) .

Se han descrito diversas actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993) ) . El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula diana. HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de motilidad celular y promoción de invasión de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984) ; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991) ) . Estimula la motilidad e invasividad de células de carcinoma, habiéndose implicado la primera en la migración de células requerida para la metástasis. HGF también puede actuar como “factor de dispersión”, una actividad que promueve la disociación de células endoteliales vasculares y epiteliales (Nature, 327:239-242 (1987) ;

J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990) ; EMBO J., 10:2867-2878 (1991) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993) ) . Por tanto, se piensa que HGF es importante en la invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993) ) .

HGF y c-Met se expresan a niveles anómalamente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado altos niveles de HGF y/o c-Met en tumores de hígado, mama, páncreas, pulmón, riñón,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

R-X-W-Y-R1 I enantiómeros, diastereómeros, sales farmacológicamente aceptables y N-óxidos del mismo, en el que R es en el que Z se selecciona de N o CR7; 10 Z1 se selecciona de N o CR7;

W se selecciona de fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido y pirazinilo sustituido o no sustituido;

X es O;

Y se selecciona de -NRaC (=O) - (CR3R4) p- y -NRaC (=S) - (CR3R4) p-; 15 Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, alquenilo y alquinilo;

R1 se selecciona de:

en los que Rb se selecciona independientemente en cada caso de H, arilalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo C1-3, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, bencilo, alquil C1-3-arilo, alquil C1-3-heteroarilo, metilo,

etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, metoximetilo, -alquilo (C1-6) , 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 1- (1-hidroxiciclopropil) metilo, etilaminometilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piridilo, tienilo, fenilo, 1-naftilo, nitrilo, -C (=O) OR5a, -C (=O) NR5aRa y -C (=O) R5a;

en los que Rc es uno o más sustituyentes seleccionados de H, metilo, isopropilo, terc-butilo, bromo, fluoro e hidroxilo;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilo y

cicloalquilalquilo; alternativamente R3 y R4, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros;

R5 se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y heterociclilo;

R5a

se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo aminoalquilo, 30 heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;

R7 se selecciona de H, halo, ciano y alquilo; R8* es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente en cada caso de OC (=O) NRaR5, -NRaC (=O) OR5 y -NRaC (=O) -R5;

p es 0, 1, 2 ó 3; y en el que cada resto alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y alcoxilo de cualquier R, R1, R3, R4, R5, R7, R8* y Ra está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente en cada caso de halo, oxo, -NRaR5, -OR5a, -CO2R5, -C (=O) R5, alquilamino (C1-C6) , -NH-N=NH, alquilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C1-C6) , dialquilamino (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) alquilo (C1-C6) , hidroxialquilamino (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) -alquilamino (C1-C6) , fenilo, heterociclo, heteroarilo, (CR3R4) palquil-S (=O) -alquilo y - (CR3R4) palquil-S (O) 2-alquilo, en los que cada alquenilo anterior es un radical lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y en los que cada alquinilo anterior es un radical lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es fenilo sustituido o no sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es piridilo sustituido o no sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y se selecciona de –NHC (=O) - y –NHC (=O) - (CH2) p-, y en el que p es 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es –NHC (=O) -; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que p es 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Compuesto y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionados de

N- (3-fluoro-4- (2- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) tieno[3, 2-b]piridin-7-iloxi) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- ( (2- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tieno[3, 2-b]piridin-7-il) oxi) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- ( (2- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tieno[3, 2-b]piridin-7-il) oxi) fenil) -1- ( (2R) -2-hidroxipropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-iloxi) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1Hpirazol-4-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1Hpirazol-4-carboxamida;

(6- ( (4- ( ( (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-il) carbonil) amino) fenil) oxi) -1Hbencimidazol-2-il) carbamato de metilo;

N- (4- (2- (azetidin-1-carbonil) tieno[3, 2-b]piridin-7-iloxi) -3-fluorofenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3-dihidro-1Hpirazol-4-carboxamida;

7. (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) -Nmetiltieno[3, 2-b]piridin-2-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (2- (1-metilpiperazin-4-carbonil) tieno[3, 2-b]piridin-7-iloxi) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

N- (2- (dimetilamino) etil) -7- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamido) fenoxi) tieno[3, 2-b]piridin-2-carboxamida;

N- (4- (2- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-carbonil) tieno[3, 2-b]piridin-7-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

7. (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) -N, Ndimetiltieno[3, 2-b]piridin-2-carboxamida;

7. (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) tieno[3, 2b]piridin-2-carboxamida;

N- (2- (dimetilamino) etil) -7- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamido) fenoxi) -N-metiltieno[3, 2-b]piridin-2-carboxamida;

7. (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) -N- (2metoxietil) tieno[3, 2-b]piridin-2-carboxamida;

N-ciclopropil-7- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamido) fenoxi) tieno[3, 2-b]piridin-2-carboxamida 7- (2-fluoro-4- (5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) tieno[3, 2-b]piridin-2carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (6- (pirrolidin-1-carboxamido) pirimidin-4-iloxi) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (6- (pirrolidin-1-carboxamido) pirimidin-4-iloxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida;

N- (6- (4- (1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) -2-fluorofenoxi) pirimidin-4-il) morfolin-4carboxamida;

N- (6- (2-fluoro-4- (5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) pirimidin-4-il) morfolin-4carboxamida;

N- (6- (2-fluoro-4- (5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) pirimidin-4-il) piperidin-1carboxamida;

N- (6- (2-fluoro-4- (5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) pirimidin-4-il) -4metilpiperazin-1-carboxamida;

(R) -N- (4- (6- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-carboxamido) pirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

(R) -N- (4- (6-aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (2-hidroxipropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin-1-carboxamido) piridin-4-iloxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida;

N- (4- (4- (1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) -2-fluorofenoxi) piridin-2-il) piperidin-1carboxamida;

(R) -N- (4- (2- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-carboxamido) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro1H-pirazol-4-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin-1-carboxamido) piridin-4-iloxi) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin-1-carboxamido) piridin-4-iloxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-1-propil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida;

N- (4- (4- (1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) -2-fluorofenoxi) piridin-2-il) morfolin-4carboxamida;

N- (4- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido) fenoxi) piridin2-il) piperidin-1-carboxamida;

N- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin-1-carboxamido) piridin-4-iloxi) fenil) -3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4-carboxamida;

8. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto.

10. Compuesto para su uso según la reivindicación 9, que comprende una combinación con un compuesto

seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, 5 agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes diversos.

11. Compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en la reducción del tamaño tumoral en un sujeto.

12. Compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por HGF en un sujeto.

13. Compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en la reducción de la metástasis de un tumor en un sujeto.

14. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un sujeto.

15. Uso según la reivindicación 14, comprendiendo además el medicamento un compuesto seleccionado de

agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes diversos.

16. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la preparación de un medicamento para la reducción del tamaño tumoral en un sujeto.

17. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la 20 preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por HGF en un sujeto.

18. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la preparación de un medicamento para reducir la metástasis de un tumor en un sujeto.