DERIVADOS DE ÁCIDO AZABIFENILAMINOBENZOICO COMO INHIBIDORES DE DHODH.

Un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse mediante inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa

en la que:

R2 R4 R 1 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, - CF3 y -OCF3, R 2 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupo alquilo C1-4, R 3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR 5 , -CONHR 5 , tetrazolilo, -SO2NHR 5 y -CONHSO2R 5 , donde

R 5 se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados,

R 4 se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-4,

R 9 se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno y un grupo fenilo,

G 1 representa un grupo seleccionado de N y CR 6 , donde R 6 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que contiene N monocíclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monocíclico y un grupo arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y un grupo alquilo C1-4, G 2 representa un grupo seleccionado de:

- un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-4 y -NR a R b , donde

R a representa un grupo alquilo C1-4 y R b se selecciona de un grupo consistente en grupo alquilo C1-4 y grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, o R a y R b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 a 8 miembros saturado que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno como heteroátomo adicional,

- un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR 7 R 8 , donde R 7 y R 8 se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula en la que n es un número entero de 0 a 3, y **Fórmula**

- un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -NR 7 R 8 , oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R 7 y R 8 se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula

en la que n es un número entero de 0 a 3 o, G 2 junto con R 6 forma un grupo carbocíclico C5-10 no aromático o un grupo arilo C6-10, y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Derivados de acido azabifenilaminobenzoico como inhibidores de DHODH.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) . Estos compuestos son utiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos 6seos destructivos, enfermedades neoplasicas malignas, trastornos relacionados con angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.

La enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) es la enzima que cataliza la cuarta etapa en la ruta biosintetica de pirimidina, a saber, la conversión de dihidroorotato a orotato de forma concomitante con una transferencia electr6nica a ubiquinona (cofactor Q) a traves de un intermedio mononucle6tido de flavina (Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997) . Al contrario que parasitos (Plasmodium falciparum) (McRobert et al Mol Biochem Parasitol 2002) y bacterias (E.coli) que tienen exclusivamente esta ruta de novo como fuente de pirimidinas, las celulas de mamiferos tienen una ruta de rescate adicional.

Durante la proliferación homeostatica, la ruta de rescate que es independiente de DHODH se muestra suficiente para el suministro celular con bases de pirimidina. Solo las celulas con una alta renovación y en particular los linfocitos T y B necesitan para su proliferación la ruta de novo. En estas celulas, la inhibición de DHODH detiene la progresión del ciclo celular al suprimir la sintesis de ADN y, por consiguiente, la proliferación celular (Breedveld FC et al Ann Rheum Dis 2000) .

Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran efectos inmunosupresores y antiproliferativos beneficiosos en enfermedades humanas caracterizadas por una proliferación celular an6mala e incontrolable que causa inflamación cr6nica y destrucción de los tejidos.

Ademas de suprimir la proliferación de linfocitos, los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida, Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acción antiinflamatoria por el hecho de inhibir la producción de citoquinas y la senalización del factor nuclear (NF) -kB-, la migración de monocitos y la mayor producción de factor de crecimiento transformante beta-1 e inducir un cambio de diferenciación en la subpoblación de linfocitos T cooperadores tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al J. Immunol 2002) . Ademas, la diferenciación osteoclastica mediada por RANKL disminuy6 por la inhibición de DHODH (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004) .

En experimentos de cristalización conjunta con dos inhibidores de DHODH que llegaron a someterse a ensayos clinicos, se encontr6 que tanto Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) como Teriflunomida (A77-1726) , se unian en un sitio comun, que tambien se cree que es el sitio de unión del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000) .

Leflunomida comercializada con el nombre comercial Arava (documentos EP 0 780 128, WO 97/34600) , fue el primer inhibidor de DHODH que lleg6 al mercado. Leflunomida es el profarmaco de teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe DHODH humana con una potencia moderada (Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998) .

Leflunomida es un DMARD (farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad) de Aventis, que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de artritis reumatoide en 1998 y por la EMEA para el tratamiento de artritis psoriasica en 2004. En la actualidad Leflunomida esta bajo desarrollo activo para el tratamiento de lupus eritematoso sistemico, granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43 (3) , 315-320) e infección por HIV. Ademas, teriflunomida, su metabolito activo, es eficaz en esclerosis multiple y ahora mismo esta en ensayos clinicos de Fase III (O'Connor et al Neurology 2006) .

Estan apareciendo otros datos en otras enfermedades muy relacionadas como espondilitis anquilosante (Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005) , artritis idiopatica juvenil poliarticular (Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005) y sarcoidosis (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004) . Ademas, leflunomida y FK778 han mostrado una excelente actividad antiviral frente a citomegalovirus. Leflunomida esta actualmente indicado como 45 terapia de segunda linea para enfermedad por citomegalovirus despues de trasplante de 6rgano (John et al Transplantation 2004) . Ademas Leflunomida reduce la replicación del HIV en aproximadamente un 75% en concentración que puede obtenerse con dosificación convencional (Schlapfer E et al. AIDS 2003) .

A la vista de los efectos fisiológicos mediados por la inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa, se han descrito recientemente varios inhibidores de DHODH para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, 50 enfermedades inmunes e inflamatorias, enfermedades 6seas destructivas, enfermedades neoplasicas malignas, trastornos relacionados con angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Veanse por ejemplo, los documentos WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO 99/45926.

Las enfermedades o trastornos en los que la inhibición de DHODH desempena una función incluyen sin limitación 55 enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, enfermedades 6seas destructivas,

enfermedades neoplasicas malignas, trastornos relacionados con angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.

Enfermedades autoinmunes que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque no quedan limitadas a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriasica, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, psoriasis, espondilitis 5 anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopatica juvenil poliarticular, enfermedad inflamatoria del intestino como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, sindrome de Reiter, fibromialgia y diabetes tipo 1.

Enfermedades inmunes e inflamatorias que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, asma, EPOC, sindrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o cr6nica, enfermedad de injerto frente a huesped (rechazo inverso) , sarcoidosis cr6nica, rechazo de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis at6pica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, sindrome de Behcet, estados patológicos inflamatorios del ojo como conjuntivitis y uveitis.

Enfermedades 6seas destructivas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, osteoporosis, osteoartritis y trastorno 6seo relacionado con mieloma multiple.

Enfermedades neoplasicas malignas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las 15 mismas, cancer de pr6stata, de ovarios y de cerebro.

Trastornos relacionados con angiogenesis que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatia diabetica.

Enfermedades virales que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas infecciones por HIV, hepatitis e infección por citomegalovirus.

Enfermedades infecciosas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, septicemia, choque septico, choque endot6xico, septicemia Gram negativa, sindrome de choque t6xico, Shigellosis y otras infestaciones protozooarias como malaria.

El documento WO 03/006425 A describe compuestos que actuan como agentes anti-inflamatorios, inmunomoduladores y anti-proliferativos.

Se ha descubierto ahora que ciertos derivados del acido azabifenilaminobenzoico son nuevos y potentes inhibidores de DHODH y, por tanto, pueden usarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.

Otros objetos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; y el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejora mediante la inhibición de DHODH, seleccionandose los estados patológicos o enfermedades de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.

Asi, la presente invención se refiere... [Seguir leyendo]

0. Un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse mediante inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa R9 N G2

G1

HN R3 R4 R2

R1

en la que:

R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 y -OCF3, R2 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de halógeno y grupo alquilo C1-4, R3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolilo, -SO2NHR5 y -CONHSO2R5, donde R5 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, R4 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo alquilo C1-4, R9 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo fenilo, G1 representa un grupo seleccionado de N y CR6, donde R6 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que 15 contiene N monociclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monociclico y un grupo arilo C6-10 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno y un grupo alquilo C1-4, G2 representa un grupo seleccionado de:

• un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un atomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-4 y -NRaRb, donde Ra representa un grupo alquilo C1-4 y Rb se selecciona de un grupo consistente en grupo alquilo C1-4 y grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, o Ra y Rb junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 6 a 8 miembros saturado que opcionalmente contiene un atomo de oxigeno como heteroatomo adicional, • un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene uno o mas atomos de nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de fórmula (CH2) nN

en la que n es un numero entero de 0 a 3, y • un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de fórmula en la que n es un numero entero de 0 a 3 o, G2junto con R6 forma un grupo carbociclico C5-10 no aromatico o un grupo arilo C6-10, y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables.

5 2. Un compuesto segun la reivindicación 1, en el que el estado patológico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.

3. Un compuesto segun la reivindicación 1 6 2, en el que

(a) R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de fluor, atomos de cloro, atomos de 10 bromo, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -CF3, y/o

(b) R2 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno, un atomo de halógeno y un grupo metilo, y/o

(c) G1 se selecciona del grupo consistente en atomos de nitr6geno, grupos CCl, CF, CH, C (CH3) , C (ciclopropilo) , C (fenilo) y C (CF3) , y/o

(d) G2 representa un grupo seleccionado de:

• un atomo de hidr6geno, un atomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-2 y -NRaRb, donde Ra representa un grupo alquilo C1-2 y Rb se selecciona del grupo consistente en grupos alquilo C1-2 y grupos alcoxi C1-2-alquilo C1-2, o Ra y Rb junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 6 6 7 miembros saturado que opcionalmente contiene un atomo de oxigeno como heteroatomo adicional, • un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene uno o dos atomos de nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, y • un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8 y oxadiazolilo, donde el grupo oxadiazolilo esta opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomos de hidr6geno, grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, grupos cicloalquilo C3-4, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de fórmula (CH2) nN

en la que n es 1 6 2, o, G2 junto con R6 forma un grupo carbociclico C6 no aromatico o un grupo fenilo, o (e) G2 representa un grupo seleccionado de:

• un atomo de hidr6geno, un atomo de fluor, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, -NMeEt, -NEt2, -N (Me) (CH2) 2-O-CH3, 6-morfolinilo, azepan-1-ilo y piperidin-1-ilo,

• un anillo piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Me y F, y

• un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de fluor,

cloro, grupos metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciano, -CF3, -OCF3, oxadiazolilo y -CONR7R8, donde el grupo oxadiazolilo esta opcionalmente sustituido con un grupo metilo y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo metilo, grupo ciclopropilo, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de fórmula en la que n es 1, o, G2 junto con R6 forma un grupo carbociclico C6 no aromatico o un grupo fenilo.

4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G2 representa un grupo seleccionado de grupo metoxi, grupo ciclopropilo y grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos.

5. Un compuesto segun la reivindicación 1 6 2, en el que:

R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de halógeno, alquiloC1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 y -OCF3, R2 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de halógeno y grupo alquilo C1-4, R3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolilo, -SO2NHR5 y -CONHSO2R5, donde R5 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, R4 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo alquilo C1-4 R9 representa un atomo de hidr6geno, G1 representa un grupo seleccionado de N y CR6 donde R6 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que contiene N monociclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monociclico y un grupo arilo C6-10 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno y un grupo alquilo C1-4, G2 representa un grupo seleccionado de:

• un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene un atomo de nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de fórmula en la que n es un numero entero de 0 a 3, y • un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de fórmula (CH2) nN

en la que n es un numero entero de 0 a 3.

º. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona del grupo consistente en grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -CF3, y/o R2 se selecciona de un atomo de hidr6geno o halógeno, y/o R3 se selecciona del grupo consistente en grupos COOR5, -CONHR5 y tetrazolilo, y/o R4 representa un atomo de hidr6geno o un grupo metilo, y/o R9 representa un atomo de hidr6geno, y/o G1 se selecciona del grupo consistente en atomos de nitr6geno y grupos CH, C (CH3) , C (ciclopropilo) , C (fenilo) y C (CF3) , y/o G2 representa un grupo seleccionado de grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos.

º. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona del grupo consistente en grupos metilo y ciclopropilo, y/o R2 es un atomo de hidr6geno, y/o R3 es un grupo -COOH, y/o G2 representa un grupo seleccionado de del grupo consistente en grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo

opcionalmente sustituidos.

º. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un grupo ciclopropilo.

º. Un compuesto segun la reivindicación 1 6 2, en el que

(a) R1 se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R2 representa un atomo de hidr6geno, R3 es un grupo COOH, R4 representa un atomo de hidr6geno o un grupo metilo, G1 se selecciona de atomos de nitr6geno y grupos CH, C (CH3) , C (ciclopropilo) , C (fenilo) y C (CF3) y G2 representa un grupo seleccionado del grupo consistente en grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituidos, y preferiblemente R representa un atomo de hidr6geno, o

(b) R1 se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R2 representa un atomo de hidr6geno, R3 es un grupo COOH, R4 representa un atomo de hidr6geno, G1 se selecciona de atomo de nitr6geno y grupos CH, C (CH3) y C (CF3) , y G2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de cloro, fluoro, grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, y -CONR7R8 en donde R7 representa un atomo de hidr6geno y R8 representa un grupo ciclopropilo, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de fórmula

(CH2) n

en la que n es 1.

0º. Un compuesto segun la reivindicación 1 ó 2 que es uno de:

acido 5-ciclopropil-2- (2-fenilpirimidin-5-ilamino) benzoico acido 2- (6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 1-6xido de 5- (2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino) -3-metil-2-fenilpiridina acido 5-metil-2- (6- (3- (trifluorometil) fenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 5-ciclopropil-2- (6-hidroxi-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 5-ciclopropil-2- (2- (2, 6-difluoro-4-hidroxifenil) pirimidin-5-ilamino) benzoico acido 5-ciclopropil-2- (6-metoxi-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (etil (metil) amino) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2- (3'-fluoro-2, 4'-bipiridin-5-ilamino) benzoico acido 2- (6- (dietilamino) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- ( (2-metoxietil) (metil) amino) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2- (2- (2-ciclopropilfenil) pirimidin-5-ilamino) benzoico acido 5-ciclopropil-2- (5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 5-metil-2- (quinolin-3-ilamino) benzoico acido 5-metil-2- (5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-3-ilamino) benzoico acido 2- (5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2- (5, 6-difenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 5-ciclopropil-2- (2- (2, 6-difluorofenil) pirimidin-5-ilamino) benzoico acido 5-ciclopropil-2- (5-metilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (2- (3-ciclopropoxifenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 5-metil-2- (6-morfolinopiridin-3-ilamino) benzoico acido 5-metil-2- (5-metil-6-morfolinopiridin-3-ilamino) benzoico acido 5-ciclopropil-2- (6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (2-ciclopropilfenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (2-cianofenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (2- (3-clorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 5-metil-2- (6-fenil-5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 5-metil-2- (5-metil-6- (piperidin-1-il) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (azepan-1-il) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-metoxifenil) -5-fenilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (2, 3'-bipiridin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (3'-cloro-2, 4'-bipiridin-5-ilamino) -5-metilbenzoico acido 5-metil-2- (3-metil-2, 2'-bipiridin-5-ilamino) benzoico acido 2- (5, 6-difluoropiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-metoxifenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) piridin-3-ilamino) -5-fluorobenzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-etoxi-2-fluorofenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) -4-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) -4-metilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 5-bromo-2- (6- (3-etoxifenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 5-cloro-2- (6- (3-etoxifenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (5-etoxi-2-fluorofenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (3-etoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5- (trifluorometil) benzoico acido 2- (6- (3-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5- (trifluorometil) benzoico acido 2- (6- (3-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -6-metilbenzoico acido 5-fluoro-2- (6- (3-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (5-etoxi-2-fluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (2-fluoro-5-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (2-fluoro-5-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-metoxifenil) -5-fenilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (3-metoxifenil) -5-fenilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 5-metil-2- (5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico 5-metil-2- (5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo acido 5-metil-2- (5-metil-6- (3- (trifluorometoxi) fenil) piridin-3-ilamino) benzoico 5-metil-2- (5-metil-6- (3- (trifluorometoxi) fenil) piridin-3-ilamino) benzoato de etilo acido 2- (5-ciclopropil-6- (3-metoxifenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (5-ciclopropil-6- (3-metoxifenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (6- (2-fluoro-5-isopropoxifenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-isopropoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (3-isopropoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (6- (3-ciclopropoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (3-ciclopropoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2- (6- (2-clorofenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (2-clorofenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2- (6- (3-carbamoilfenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (3-carbamoilfenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (6- (2-fluoro-5-metoxifenil) -4-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (2-fluoro-5-metoxifenil) -4-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (6- (3-metoxifenil) -5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (3-metoxifenil) -5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (6- (3- (dimetilcarbamoil) fenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (3- (dimetilcarbamoil) fenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (6- (3-isopropoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -3-metilbenzoico 2- (6- (3-isopropoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -3-metilbenzoato de terc-butilo acido 3-metil-2- (5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico 3-metil-2- (5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo acido 2- (6- (2-clorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (2-clorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 3-fluoro-2- (6- (3-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) benzoico 3-fluoro-2- (6- (3-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo acido 5-ciclopropil-2- (5-metil-6- (3- (trifluorometoxi) fenil) piridin-3-ilamino) benzoico 5-ciclopropil-2- (5-metil-6- (3- (trifluorometoxi) fenil) piridin-3-ilamino) benzoato de etilo acido 5-ciclopropil-2- (5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico 5-ciclopropil-2- (5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo acido 5-metil-2- (5-metil-6- (2- (trifluorometil) fenil) piridin-3-ilamino) benzoico 5-metil-2- (5-metil-6- (2- (trifluorometil) fenil) piridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo acido 2- (6- (3-clorofenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (3-clorofenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2- (6- (2-fluorofenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (2-fluorofenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2- (5-metil-6- (quinolin-5-il) piridin-3-ilamino) benzoico 5-metil-2- (5-metil-6- (quinolin-5-il) piridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo acido 2- (3'-fluoro-3-metil-2, 4'-bipiridin-5-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (3'-fluoro-3-metil-2, 4'-bipiridin-5-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2- (5-metil-6- (pirazin-2-il) piridin-3-ilamino) benzoico 5-metil-2- (5-metil-6- (pirazin-2-il) piridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo acido 5-ciclopropil-2- (6-fenil-5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) benzoico 5-ciclopropil-2- (6-fenil-5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) benzoato de etilo acido 5-ciclopropil-2- (6- (3-metoxifenil) -5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) benzoico 5-ciclopropil-2- (6- (3-metoxifenil) -5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) benzoato de etilo acido 5-cloro-2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 5-cloro-2- (6- (2-clorofenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 5-cloro-2- (6- (quinolin-5-il) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (2-clorofenil) piridin-3-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico 2- (6- (2-clorofenil) piridin-3-ilamino) -5-ciclopropilbenzoato de etilo acido 5-cloro-2- (6- (2- (trifluorometil) fenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 5-fluoro-2- (6- (2- (trifluorometil) fenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (3'-fluoro-2, 4'-bipiridin-5-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (2- (2-fluorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (2- (2-fluorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2- (6- (2, 6-difluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (6- (2, 6-difluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de etilo acido 2- (2- (2-clorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico 2- (2- (2-clorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoato de metilo acido 2- (2- (2-clorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-metilbenzoico 2- (2- (2-clorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2- (5-metil-6- (3- (pirrolidin-1-carbonil) fenil) piridin-3-ilamino) benzoico acido 2- (6- (3- (diclopropilcarbamoil) fenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 5-diclopropil-2- (2- (2-fluorofenil) pirimidin-5-ilamino) benzoico acido 2- (2- (2-trifluorometilfenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (2-o-tolilpirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (2- (2-ciclopropoxifenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (2- (2, 5-difluorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (2- (2, 3-difluorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (2- (2-fluoro-5-clorofenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (2- (2-trifluorometilfenil) pirimidin-5-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (2- (2-fluoro-5-trifluorometoxifenil) pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (6- (2-trifluorometilfenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6-fenilpiridin-3-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-ciclopropilbenzoico acido 2- (6- (3, 5-difluoropiridin-4-il) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3-ciclopropilcarbamoilfenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (2, 4-difluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (2, 5-difluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-ciclopropil-3-fluorobenzoico acido 2- (6- (2, 3, 6-trifluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (3- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (5-metil-6- (pirimidin-5-il) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (2, 3-difluorofenil) piridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (5-fluoro-2-metoxifenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico acido 2- (6- (4-carbamoilfenil) -5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoico y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables.

00. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1, R2, R3, R4, R9, G1 y G2 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 30 anteriores, con la condición de que cuando G2 representa un atomo de hidr6geno o cloro, un grupo metoxi o butoxi, o junto con R6 forma un grupo fenilo, entonces R1 no es un atomo de hidr6geno o un atomo de cloro.

02. Un compuesto segun la reivindicación 11 para uso en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal.

03. Una composición farmaceutica que comprende un compuesto como el definido en la reivindicación 11 en asociación con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.

04. Uso de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad como los definidos en las reivindicaciones 1

6 2.

05. Un producto de combinación que comprende (i) un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y (ii) otro compuesto seleccionado de:

a) anticuerpos monoclonales Anti-TNF-alfa como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution b) antagonistas de TNF-alfa como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept

c) inhibidores de calcineurina (PP-2B) / inhibidores de la expresión de INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika d) antagonistas del receptor IL-1 como Anakinra y AMG-719 de Amgen e) anticuerpos monoclonales anti-CD20 como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab y TRU15 015 de Trubion Pharmaceuticals f) inhibidores de p38 como AMG-548 (de Amgen) , ARRY-797 (de Array Biopharma) , edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 BMS-582949 (de BMS) , SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline) , KC-706 (de Kemia) , LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo) , SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos de Pfizer) , RWJ-67657 (de R.W. Johnson) , RO-3201195, RO-4402257

(todos de Roche) , AVE-9940 (de Aventis) , SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios) , TA-5493 (de Tanabe Seiyaku) , y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex)

g) inhibidores de la activación del NF-kappaB (NFKB) como Sulfasalazina e Iguratimod h) inhibidores de dihidrofolato reductasa (DHFR) como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.