Un compuesto de fórmula

en la que

"-----" está ausente o es opcionalmente un enlace;

q es 1 ó 2;

R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C2-, halo, hidroxi, haloalquilo C1-C2-, alcoxiC1-C3-, ciano, -O-cicloalquilo C3-C4-, y -O-haloalquilo C1-C2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3-, hidroxi, alcoxi C1-C3-, ciano, haloalquiloC1-C2-, -O-haloalquilo C1-C2-, y halo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4-, haloalquilo C2-C4-, alquilo C2-C4-OH,cicloalquilo C3-C6-, -CH2-cicloalquilo C3-C6-, alquil C2-C4-O-alquilo C1-C4, -C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)-haloalquiloC1-C4, -CH2-tiazol, fenilo, bencilo, tetrahidrotiopiranilo, y tetrahidropiranilo, en la que el grupo cicloalquilo,tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo y tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos gruposseleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1-C2-, y haloalquilo C1-C2-; osu sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable.

Derivados de 5-[4- (azetidin-3-iloxi) -fenil]-2-fenil-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona y su uso como antagonistas del receptor de MCH

Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo de la medicina, en particular al tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas con la obesidad. Más específicamente, la presente invención se refiere a antagonistas selectivos de la hormona concentradora de melanina (MCH) útil para tratar, evitar o mejorar la obesidad y enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la invención

Los ratones transgénicos que sobreexpresan la MCH son ligeramente obesos, y tanto los ratones MCH-/-como los

MCHRI-/-se caracterizan por una reducción en la ganancia de peso con relación a los controles de tipo natural. La ganancia de peso corporal inducida por MCH y la hiperfagia están ausentes en ratones atímicos con MCHR1 nulo. Los antagonistas de MCHR1 de moléculas pequeñas no peptídicas atenúan la ingesta de alimento estimulada por MCH. Lo anterior apoya la hipótesis para tratar la obesidad y enfermedades relacionadas con compuestos que sean antagonistas eficaces de MCHR1.

La solicitud PCT número WO 2003/03347A1 divulga compuestos según se informa útiles como antagonistas del receptor de MCH. La solicitud PCT número WO 2003/033480A1 divulga compuestos según se informa útiles como antagonistas del receptor de MCH. La solicitud PCT WO 2006/066174A1 divulga compuestos útiles en el tratamiento, prevención o mejora de los síntomas asociados con la obesidad y enfermedades relacionadas.

Los tratamientos actuales dirigidos a la obesidad no han demostrado su eficacia en todos los pacientes ni en periodos

de tiempo sostenibles . Ejemplos de estos tratamientos incluyen varios supresores del apetito sin receta, varios regímenes dietéticos y/o ejercicio. Por lo tanto, existe una necesidad de obtener agentes terapéuticamente eficaces nuevos y/o mejorados útiles para tratar, evitar y/o mejorar los efectos de la obesidad.

Se esperaría que los antagonistas de MCHR1 fueran útiles para tratar o evitar la obesidad y enfermedades relacionadas. Existe una necesidad de encontrar antagonistas potentes de MCHR1. También existe una necesidad de

encontrar compuestos que se unan selectivamente a MCHR1 con relación a MCHR2. También existe una necesidad de encontrar antagonistas de MCHR1 que tengan una mejora en el perfil de seguridad sobre los compuestos de la técnica anterior. La presente invención proporciona estos antagonistas de MCHR1 selectivos, potentes, que tienen una mejora en el perfil de seguridad para el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I

en la que

"-----" está ausente o es opcionalmente un enlace;

q es 1 ó 2;

R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquil C1-C2-, halo, hidroxi, haloalquilo C1-C2-, alcoxi C1-C3-, ciano, -O-cicloalquilo C3-C4-, y -O-haloalquilo C1-C2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3-, hidroxi, alcoxi C1-C3-, ciano, haloalquilo C1-C2-, -O-haloalquilo C1-C2-, y halo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4-, haloalquilo C2-C4-, alquilo C2-C4-OH, cicloalquilo

C3-C6-, -CH2-cicloalquilo C3-C6-, alquil C2-C4-O-alquilo C1-C4, -C (O) -alquilo C1-C4, -C (O) -haloalquilo C1-C4, -CH2-tiazol, fenilo, bencilo, tetrahidrotiopiranilo, y tetrahidropiranilo, en la que el grupo cicloalquilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo y tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1-C2-, y haloalquilo C1-C2-; o una sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable de los mismos.

45 La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula II

en la que: "-----" está ausente o es opcionalmente un enlace; q es 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquil C1-C2-, halo, hidroxi, haloalquilo C1-C2-, alcoxi C1-C3-,

ciano, -O-cicloalquilo C3-C4-, y -O-haloalquilo C1-C2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3-, hidroxi, alcoxi C1-C3-, ciano, haloalquilo C1-C2-, -O-haloalquilo C1-C2-, y halo; R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4-, alquil C2-C4-OH, y cicloalquilo C3-C6-en la que el grupo

cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C1-C2-; o una sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I

o II.

La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I o II para su uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o II para su uso como un supresor del apetito y/o como

un agente para la pérdida de peso.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o II para su uso en el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o II para su uso en tratamiento.

Descripción detallada

Para los fines de la presente invención, como se divulga y/o se reivindica en el presente documento, los siguientes términos se definen a continuación.

El término "alquilo C1-C2" se refiere a grupos metilo o etilo o radicales de los mismos.

El término "alquilo C1-C4", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, y n-butilo. A menos que se establezca de otro modo, el término "alquilo" quiere decir alquilo C1-C4.

El término "cicloalquilo C3-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo o radical de hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que no tiene dobles enlaces. Los grupos cicloalquilo C3-C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "haloalquilo C1-C2" se refiere a un grupo alquilo C1-C2 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo C1-C2 incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo y cloroetilo.

El término "haloalquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo C1-C4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo C1-C4 incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, cloroetilo y 2-cloropropilo.

El término "haloalquilo C2-C4" se refiere a un grupo alquilo C2-C4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo C2-C4 incluyen, pero no se limitan a, trifluoroetilo, cloroetilo y 2-cloropropilo.

El término grupo "alcoxi C1-C3" se refiere a un resto de alquilo C1-C3 conectado a través de una unión oxi, es decir, -O-alquilo C1-C3 . Ejemplos de grupos alcoxi C1-C3 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi.

El término "alquil C2-C4-OH", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente que tiene el número indicado de átomos de carbono terminado en un grupo OH. Por ejemplo, alquil C2-OH es -CH2CH2OH.

El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "-O-haloalquilo C1-C2" se refiere a un grupo alcoxi C1-C2 (es decir, -O-alquilo C1-C2) que tiene sustituyentes halógeno en uno o ambos átomos de carbono.

Los términos "tratamiento" y "tratar", como se usa en el presente documento, incluyen contener, aliviar, mejorar, 5 ralentizar, detener, o revertir la progresión o gravedad de una afección patológica, o secuela de la misma.

El término "evitar", como se usa en el presente documento, se refiere a reducir la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I o II sufra o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en el presente documento.

Como se usa en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

en la que:

"-----" está ausente o es opcionalmente un enlace;

q es 1 ó 2;

R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquil C1-C2-, halo, hidroxi, haloalquilo C1-C2-, alcoxi C1-C3-, ciano, -O-cicloalquilo C3-C4-, y -O-haloalquilo C1-C2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3-, hidroxi, alcoxi C1-C3-, ciano, haloalquilo 25 C1-C2-, -O-haloalquilo C1-C2-, y halo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4-, alquil C2-C4-OH, y cicloalquilo C3-C6-en la que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C1-C2-; o su sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro, fluoro, trifluorometilo, metoxi, o ciclopropoxi o su sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es H, -OCH3, F, Cl, o ciano o su sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, metilo, ciclopropilo, -CH2ciclopropilo, ciclobutilo, -C (O) CH2CH3, isopropilo, -CH2CH2OH, fluoroetilo, 2, 2, difluoroetilo, y -C (O) CH3, o su sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

33

R1 es cloro, metoxi, ciclopropoxi, fluoro o trifluorometilo;

q es 1 ó 2;

R2 es H, -CN o -OCH3; y

R3 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2F, -CH2CHF2, isopropilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, o

ciclobutilo en el que el grupo ciclopropilo o ciclobutilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro y metilo o su sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro; q es 1; 10 R2 es H, -OCH3; y R3 es hidrógeno, -CH3, ciclopropilo, o ciclobutilo, en el que el grupo ciclopropilo o ciclobutilo está opcionalmente

sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fluoro, hidroxi y metilo o su sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de entre:

5-[4- (azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-2- (4-cloro-fenil) -5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-cloro-fenil) -5-[4- (1-ciclobutil-azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-cloro-fenil) -5-[4- (1-ciclopropil-azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona, 5-[4- (1-acetil-azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-2- (4-cloro-fenil) -5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-cloro-fenil) -5-[3-metoxi-4- (1-metil-azetidin-3-iloxi) -fenil]-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona,

5-[4- (azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-cloro-fenil) -5-[3-metoxi-4- (1-metil-azetidin-3-iloxi) -fenil]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-cloro-fenil) -5-[4- (1-isopropil-azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona; 2- (4-cloro-fenil) -5-[4- (1-ciclobutil-azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona; 2- (4-cloro-fenil) -5-{3-metoxi-4-[1- (2-metoxi-etil) -azetidin-3-iloxi]-fenil}-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona;

2- (4-cloro-fenil) -5-{4-[1- (2-hidroxi-etil) -azetidin-3-iloxi]-3-metoxi-fenil}-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona; 2- (4-cloro-fenil) -5-[4- (1-ciclopropil-azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona; y 2- (4-cloro-fenil) -5-{3-metoxi-4-[1- (3, 3, 3-trifluoro-propionil) -azetidin-3-iloxi]-fenil}-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]

piridin-4-ona.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-[4- (azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil]-2- (4-cloro30 fenil) -5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-cloro-fenil) -5-[4- (1-ciclobutil-azetidin-3-iloxi) 3-metoxi-fenil]-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona

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11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-cloro-fenil) -5-[3-metoxi-4- (1-metilazetidin-3-iloxi) -fenil]-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como medicamento.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal, enantiómero, diastereómero o mezcla farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la obesidad, incluyendo trastornos alimenticios, diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, depresión y ansiedad.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o una sal, enantiómero, diastereómero o mezcla 15 farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la obesidad.