Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 está seleccionado de entre halo,

ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro alquilo (C1-3), carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ), cicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6), amino, mono- o dialquilamino (C1-6), acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6), carboxi alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6), carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6 ), y heterociclilo;

Y es un grupo de engarce que tiene de uno a seis grupos metileno en una cadena lineal y en el que uno o más grupos metileno pueden tener uno o más sustituyentes alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) o alquilidenilo (C1-6);

R2 está seleccionado de entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro alquilo (C1-3), carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ), cicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6), amino, mono- o dialquilamino (C1-6), acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6), carboxi alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6), carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6), y heterociclilo;

cuando Z1 es S, Z2 y Z3 son CH; cuando Z2 es S, Z1 y Z3 son CH; cuando Z3 es S, Z1 y Z2 son CH;

X es NH, S, SO, SO2, O o CH2;

n es uno, dos o tres; y

m es 0 o un número entero de 1 a 4.

Compuestos tienopiridona sustituidos con actividad antibacteriana

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos heteroaromáticos bicíclicos novedosos que tienen un lado izquierdo que incluye un grupo tetrahidroquinolina o cromano y un grupo tienopiridona en el lado derecho. La presente invención también se refiere al uso de estos compuestos como inhibidores de la metionil ARNt sintetasa bacteriana (MetRS) , a procedimientos para su preparación y a sus usos terapéuticos como agentes antibacterianos. En concreto, la invención se refiere a estos compuestos tal como se utilizan en la terapia para infecciones por Clostridium difficile.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de agentes antibacterianos se inició a finales de 1800 con la idea de que los "gérmenes" causaban enfermedades humanas. Durante el siglo pasado, los científicos han desarrollado una variedad de fármacos útiles en la dianización y en la inhibición de numerosas cepas bacterianas. En concreto, se han desarrollado agentes antibacterianos conocidos como antibióticos y son de uso común en todo el mundo industrializado para tratar las infecciones bacterianas más conocidas. Originalmente, los antibióticos como la penicilina inhibían la replicación de las bacterias bloqueando la acción de la transpeptidasa, una enzima responsable de la construcción de las paredes celulares bacterianas. Sin embargo, debido al uso excesivo y a las adaptaciones de resistencia de muchas cepas de bacterias, muchos antibióticos han perdido parte o la totalidad de su eficacia en el tratamiento de la infección. Resultaría útil una línea de agentes antibacterianos que tengan como diana nuevos mecanismos de crecimiento molecular para evitar que aumente más la resistencia a los antibióticos. Una de tales dianas es la ARNt sintetasa.

Las ARNt sintetasas están implicadas en la biosíntesis de proteínas, de manera que puede esperarse que la inhibición de las mismas conduzca a una detención del crecimiento celular. De esta manera, por ejemplo, el compuesto mupirocina, producido por el organismo Pseudomonas fluorescents, es un agente antibacteriano, y se utiliza como principio activo en el producto Bactroban®, comercializado por Glaxo-SmithKline. La mupirocina ha demostrado ser un inhibidor de la isoleucil ARNt sintetasa. Cada ARNt sintetasa representa una diana distinta para el descubrimiento de fármacos. Los inhibidores de ARNt sintetasa que son selectivos para las células bacterianas más que para las células de mamífero son de considerable interés terapéutico, ya que tienen el potencial de utilizarse como agentes antibacterianos en el tratamiento de enfermedades humanas.

Recientemente se ha determinado la secuencia de los genes de ARNt sintetasa en el organismo Gram positivo

S. aureus (véase, por ejemplo, la solicitud de patente europea nº 97300317.1, SmithKline Beecham, para MetRS de

S. aureus) , facilitando así al procedimiento de identificación de inhibidores. Además, también se ha publicado la secuencia de los genes de ARNt sintetasa en otras bacterias patógenas, por ejemplo, el organismo Gram negativo

H. influenzae, (R.D. Fleischmann y col., Science, 269, 496-512, 1995) .

Recientemente se han desvelado varios compuestos por su actividad inhibidora hacia la metionil ARNt sintetasa (MetRS) y por su capacidad como agentes antibacterianos. En concreto, Jarvest y col. describieron diversos compuestos heteroaromáticos bicíclicos que han demostrado inhibir la MetRS. (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3937-3941) . A la luz de estos hallazgos sigue existiendo una necesidad en la técnica de identificar y utilizar compuestos que tengan como diana la MetRS y por lo tanto proporcionar nuevos enfoques para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

Una diana bacteriana particularmente interesante es el organismo Clostridium difficile (C. difficile) . C. difficile se está convirtiendo en un agente infeccioso cada vez más frecuente, siendo del uno al tres por ciento de los individuos sanos portadores del organismo. (Bartlett y Perl, N. Engl. J Med., 353, 2503-2505, 2005; Clabots y col., J Infect Dis, 166, 561-567, 1992; McFarland y col., N. Engl. J Med., 320, 204-210, 1989) . El riesgo de infección y enfermedad se vuelven cada vez más frecuentes en personas mayores, inmunodeficientes, y en especial en las personas mayores en centros de salud, por ejemplo, hogar de ancianos, hospital, consultorio médico, etc. Pocos fármacos antibacterianos convencionales han demostrado ser prometedores en el tratamiento de C. difficile, de hecho, sólo la vancomicina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile (DACD) (C. difficile ha demostrado una resistencia sorprendente al tratamiento antibiótico convencional, creciendo con frecuencia en el intestino de individuos sometidos a tratamiento) . Como tal, existe una necesidad en la técnica para obtener enfoques adicionales para el tratamiento de la infección por C. difficile, especialmente tratamientos que eviten los tratamientos antibióticos convencionales y por lo tanto la resistencia a los antibióticos. Gentr y y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 47, nº 6, 2003, páginas 1784-1789, informan de que la sensibilidad variable a inhibidores de la metionil ARNt sintetasa bacteriana pondría de manifiesto subpoblaciones de Streptococcus pneumoniae con dos genes de la Metionil-ARNt sintetasa. Jarvest y col., Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 45, Nº 10, 2002, páginas 1959-1962, informan de que se han derivado inhibidores nanomolares potentes de metionil ARNt sintetasa de Staphylococcus aureus a partir de un hit por cribado de alto rendimiento de los compuestos del archivo. Los compuestos optimizados presentaron una excelente actividad antibacteriana frente a estafilococos y enterococos patógenos, incluyendo cepas resistentes a los antibióticos clínicos. Hurdle y col., Antimicrobial Agents and

Chemotherapy, vol. 49, Nº 12, 2005, páginas 4821-4833, describen las perspectivas para los inhibidores de la aminoacil-ARNt sintetasa como nuevos agentes antimicrobianos.

La presente invención se ha descubierto en este contexto.

Descripción detallada de la invención

Los inventores han descubierto recientemente una nueva clase de compuestos heteroaromáticos bicíclicos que son potentes inhibidores de la MetRS bacteriana. Esta nueva clase de compuestos demuestra tener una amplia aplicabilidad como agentes antibacterianos para numerosas bacterias Gram positivas y Gram negativas, y en concreto, han demostrado ser potentes agentes antibacterianos para la infección por C. difficile (los inhibidores de MetRS tienen mayor actividad frente a organismos Gram positivos y una actividad mucho menor frente a organismos Gram negativos) .

En general, los compuestos heteroaromáticos bicíclicos de la invención tienen un lado izquierdo (LHS) como se muestra en la Fórmula 1 y un grupo tienopiridona en el lado derecho (RHS) . En concreto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) :

en la que

R1

está seleccionado de entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro alquilo (C1-3) , carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono

o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxi alquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfanilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) , y heterociclilo;

Y es un grupo de engarce que tiene de uno a seis grupos metileno en una cadena lineal y en el que uno o más grupos metileno pueden tener uno o más sustituyentes alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) o alquilidenilo (C1-6) ;

R2

está seleccionado de entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro alquilo (C1-3) , carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono

o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxi-alquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfanilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) , y heterociclilo;

cuando Z1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que: R1

está seleccionado de entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro alquilo (C1-3) , carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono- o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxi alcoxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6 ) , y heterociclilo;

Y es un grupo de engarce que tiene de uno a seis grupos metileno en una cadena lineal y en el que uno o más grupos metileno pueden tener uno o más sustituyentes alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) o alquilidenilo (C1-6) ;

R2

está seleccionado de entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro alquilo (C1-3) , carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo

(C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono- o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxi alcoxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) , y heterociclilo;

cuando Z1 es S, Z2 y Z3 son CH; cuando Z2 es S, Z1 y Z3 son CH; cuando Z3 es S, Z1 y Z2 son CH;

X es NH, S, SO, SO2, O o CH2;

n es uno, dos o tres; y

m es 0 o un número entero de 1 a 4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (II) :

en la que:

R3 y R4 pueden ser el mismo sustituyente o uno diferente y están seleccionados de entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro alquilo (C1-3) , carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono-o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxi alquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo,

mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) , y heterociclilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (III) : en la que:

R3 y R4 pueden ser el mismo sustituyente o uno diferente y están seleccionados de entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino, mono a perfluoro

alquilo (C1-3) , carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono-o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxi alquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) , y heterociclilo.

4. Una sal del compuesto según la reivindicación 1.

5. La sal según la reivindicación 4 en la que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

5. [3- (6, 8-dibromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- (6, 8-dibromo-croman-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- (8-bromo-6-cloro-croman-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona;

5-[3- (6-cloro-8-yodo-croman-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- (6-bromo-8-cloro-croman-4-ilamino ) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- (6-bromo-8-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- (8-bromo-6-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- (8-bromo-6-metilsulfanil-croman-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; y

5-[3- (6-bromo-8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona .

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 para su uso para el tratamiento de infecciones bacterianas.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones bacterianas.