Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I,

**Fórmula**

donde

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-10), alquil(C1-4)arilo, alquil(C1-4)heteroarilo,alquil(C1-4)cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-heterociclilo o cicloalquilo(C3-8); siendo en cada caso los gruposalquilo y cicloalquilo saturados o insaturados de forma simple o múltiple, donde en cada caso los gruposalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos de forma simple o múltiple o no estánsustituidos y R1 y R2 no significan H al mismo tiempo;

o los grupos R1 y R2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo heterociclilo de cuatro a ocho miembros,en caso dado unido a través de una cadena alquilo 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otroheteroátomo y puede estar o no sustituida;

y

R3 significa fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

con la condición de que, cuando R1 o R2 son H, alquilo o fenilalquilo, el otro grupo R1 o R2 no es un grupode fórmula X1

donde en la fórmula X1 el grupo fenilo puede estar o no sustituido e Y representa una cadena alquilo(C2-5) o-(CH2)o-Z-(CH2)p-, siendo Z ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo y o y p son iguales a 0, 1, 2 o 3, siendo lasuma de o y p como máximo igual a 3;

en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros odiastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales deácidos fisiológicamente compatibles.

Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos y su utilización en medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos.

El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que ha aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Una característica fisiopatológica del dolor crónico es la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal depende principalmente de la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de forma decisiva el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heterómeros del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de éstas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, junto con ello, a una disminución de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan KCNQ2/3 intervienen en la transmisión de la excitación nociceptiva desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., J Neurosci. 2003; 23 (18) : 7227-36) . Correspondientemente se ha podido demostrar que la retigabina, un agonista de KCNQ2/3, tiene efecto analgésico en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460 (2-3) :109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369 (4) : 382-390) . Por consiguiente, el canal de K+ KCNQ2/3 constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3) : 93-103) , en particular del dolor neuropático e inflamatorio.

Además, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo adecuado para la terapia de muchas otras afecciones, por ejemplo migrañas (US2002/012877) , trastornos cognitivos (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6) : 737-748) , estados de ansiedad (Korsgaard y col., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14 (1) : 282-92) , epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4) : 457-469) e incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 2054-2058) .

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar nuevos compuestos especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor y además tienen una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.

El documento WO 2004/024074 da a conocer numerosos compuestos, entre los que también se encuentran tetrahidroimidazopiridinas sustituidas. Una característica de estos compuestos es su unión con un compuesto fenilo. Su eficacia farmacológica se basa en su capacidad para modular el mGluR5.

El documento DE 10 2004 037445 se refiere a carboxamidas de indolicina y sus aza-y diaza-derivados. Su eficacia farmacológica se basa en su afinidad por los receptores D3 y 5-HT1a.

En el documento WO 2006/015737 se dan a conocer numerosos compuestos, entre los que también se encuentran tetrahidroimidazopiridinas sustituidas. Estos compuestos son ligandos del receptor de dopamina, pero en ellos el nitrógeno amida siempre está unido a una piperazina sustituida con fenilo mediante un puente alquilo o cicloalquilo.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I,

donde

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-10) , alquil (C1-4) arilo, alquil (C1-4) heteroarilo, alquil (C14) cicloalquilo (C3-8) , alquil (C1-4) -heterociclilo o cicloalquilo (C3-8) ; donde en cada caso los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos de forma simple o múltiple o no están sustituidos, y R1 y R2 no significan H al mismo tiempo;

o los grupos R1 yR2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo heterociclilo de cuatro a ocho miembros, en caso dado unido a través de una cadena alquilo 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otro heteroátomo y puede estar o no sustituida;

y

R3 significa fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

con la condición de que, cuando R1 o R2 son H, alquilo o fenilalquilo, el otro grupo R1 o R2 no es un grupo de fórmula X1

donde en la fórmula X1 el grupo fenilo puede estar o no sustituido e Y representa una cadena alquilo (C2-5) o - (CH2) oZ- (CH2) p-, siendo Z ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo y o y p son iguales a 0, 1, 2 o 3, siendo la suma de o y p como máximo igual a 3;

en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

En el sentido de esta invención, las expresiones “alquilo (C1-4) ” y “alquilo (C1-10) ” se refieren a grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados que pueden ser de cadena ramificada o lineal y pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1 a 4 átomos de C y 1 a 10 átomos de C, respectivamente, es decir, alcanilos (C1-4) , alquenilo (C2-4) y alquinilos (C2-4) y alcanilos (C1-10) , alquenilo (C2-10) y alquinilos (C2-10) respectivamente. Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-CºCH, -CºC-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo. Son especialmente ventajosos metilo, etilo, n-propilo y n-butilo.

Para los fines de esta invención, la expresión “cicloalquilo” o “cicloalquilo (C3-8) ” se refiere a hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que en caso dado también pueden estar puenteados, pudiendo los hidrocarburos ser saturados o insaturados (pero no aromáticos) , estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. Ventajosamente, el cicloalquilo (C3-8) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.

El concepto “heterociclilo” comprende cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a diez, preferentemente cuatro a ocho, miembros de anillo, que en caso dado también pueden estar puenteados, donde uno

o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O. Resultan ventajosos aquellos heterociclilo del grupo consistente en tetrahidropiranilo, azabiciclo[3.2.1]octano, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.

En el sentido de esta invención, la expresión “arilo” se refiere a hidrocarburos aromáticos de hasta 14 miembros de anillo, fenilos y naftilos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I,

donde

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-10) , alquil (C1-4) arilo, alquil (C1-4) heteroarilo,

alquil (C1-4) cicloalquilo (C3-8) , alquil (C1-4) -heterociclilo o cicloalquilo (C3-8) ; siendo en cada caso los grupos alquilo y cicloalquilo saturados o insaturados de forma simple o múltiple, donde en cada caso los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos de forma simple o múltiple o no están sustituidos y R1 y R2 no significan H al mismo tiempo;

o los grupos R1 y R2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo heterociclilo de cuatro a ocho miembros,

en caso dado unido a través de una cadena alquilo 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otro heteroátomo y puede estar o no sustituida;

y

R3 significa fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

con la condición de que, cuando R1 o R2 son H, alquilo o fenilalquilo, el otro grupo R1 o R2 no es un grupo 15 de fórmula X1

donde en la fórmula X1 el grupo fenilo puede estar o no sustituido e Y representa una cadena alquilo (C2-5) o - (CH2) o-Z- (CH2) p-, siendo Z ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo y o y p son iguales a 0, 1, 2 o 3, siendo la suma de o y p como máximo igual a 3;

en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

2. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1, donde “sustituido con alquilo”, “sustituido con heteroalquilo” y “sustituido con cicloalquilo” significan la sustitución de un hidrógeno 25 por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH-alquil (C1-6) OH, alquilo (C1-6) , N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C16) OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , S-bencilo, O-alquilo (C1-6) , OH, O-alquil (C1-6) OH, =O, O-bencilo, C (=O) alquilo (C1-6) , C (=O) Oalquilo (C1-6) , fenilo o bencilo; y “sustituido con arilo”, “sustituido con fenilo” y “sustituido con heteroarilo” significan la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH

alquil (C1-6) OH, N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C1-6) OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , OH, O-alquilo (C1-6) , Oalquil (C1-6) OH, C (=O) -arilo; C (=O) alquilo (C1-6) , C (=O) NHalquilo (C1-6) ; C (=O) -N-morfolina; C (=O) -piperidina; (C=O) -pirrolidina; (C=O) -piperazina; NHSO 2alquilo (C1-6) , NHCOalquilo (C1-6) , CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2

alquilo (C1-6) , OCF3, CF3,

alquilo (C1-6) , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, tienilo o furilo;

pudiendo los grupos alquilo (C1-6) , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, tienilo o furilo estar sustituidos a su vez con F, Cl, metoxi, etoxi, CF3, CN, CH3, OH, OCF3, SCF3

o NO2.

3. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, alquilo (C1-10) , alquil (C1-4) arilo, alquil (C1-4) heteroarilo, alquil (C1-4) cicloalquilo (C3-8) o cicloalquilo (C3-8) , donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos en cada caso de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.

4. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque los grupos R1 y R2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo de cuatro a ocho miembros, en caso dado puenteado a través de una cadena alquilo de 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otro heteroátomo del grupo consistente en O, N o S y puede estar o no estar sustituida.

5. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 3, caracterizados porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, bencilo, fenetilo, metilpiridilo, ciclopropilo, n-pentilo, nbutilo, n-hexilo, sec-butilo, propiletilo o metilciclohexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma

simple o múltiple con metoxi, F, CH3, CF3 o .

6. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 4, caracterizados porque R1 y R2 constituyen un anillo de cinco a seis miembros, que puede contener otro átomo de nitrógeno y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple con C (O) OC2H5; C (O) alquilo (C1-6) ; metilo, n-butilo o acetilo; fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o sustituido con fenilo, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OCF3, SCF3, SCH3, OC2H5 o N (CH3) 2.

7. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OCF3, SCF3, SCH3, fenoxi, OC2H5 o N (CH3) 2.

8. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo

1. (4-bencilpiperidin-1-il) (6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

2. N-bencil-N-fenetil-6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

3. (6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (1, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il) metanona

4. (6- (3-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (1, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il) metanona

5. N-bencil-6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

6. (4- (2-fluorofenil) piperazin-1-il) (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2il) metanona

7. (6- (5-fluor-2-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) - (4- (3 (trifluorometil) fenil) piperazin-1-il) metanona

8. (4-bencilpiperidin-1-il) (6- (5-fluor-2-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

9. (6- (5-fluor-2-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) - (1, 3, 3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il) metanona

10. (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (2-metoxifenil) piperazin-1il) metanona

11. (4-bencilpiperidin-1-il) (6- (4-etilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

12. (6- (2, 5-dimetoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) - (1, 3, 3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il) metanona

13. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (2-fluorofenil) piperazin-1il) metanona

14. 6- (4-fluor-3-metilfenil) -N- (1-feniletil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

15. (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -N-pentil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

16. N-hexil-6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

17. 6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -N- (3- (trifluorometil) bencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2carboxamida

18. N-sec-butil-6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

19. N-butil-6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

20. 1- (6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carbonil) -piperidin-4-carboxilato de etilo

21. (4-metilpiperidin-1-il) (6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

22. 1- (6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carbonil) -piperidin-3-carboxilato de etilo

23. 1- (4- (6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carbonil) -piperazin-1-il) etanona

24. 6- (4-fenoxifenil) -N- (piridin-3-ilmetil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

25. (6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (pirrolidin-1-il) metanona

26. N-ciclopropil-6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

27. N- (3, 4-dimetoxifenetil) -6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

28. N-pentil-6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

29. pirrolidin-1-il (6-m-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

30. (6- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (pirrolidin-1-il) metanona

31. pirrolidin-1-il (6- (3- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

32. (4- (2-fluorofenil) piperazin-1-il) (6- (3- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2il) metanona

33. (6- (2, 4-dimetoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (pirrolidin-1-il) metanona

34. pirrolidin-1-il (6-o-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

35. (6-o-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) -piperazin-1-il) metanona

36. (6- (2, 5-difluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (pirrolidin-1-il) metanona

37. (6- (4-etilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (pirrolidin-1-il) metanona

38. (6- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (1, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il) metanona

39. 6- (4-metoxifenil) -N- (3- (trifluorometil) bencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

40. 6- (4-etilfenil) -N-fenetil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

41. (4-bencilpiperidin-1-il) (6- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

42. N- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilmetil) -6- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2carboxamida

43. N-bencil-6- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

44. (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (4-metoxifenil) piperazin-1il) metanona

45. (4- (2-etoxifenil) piperazin-1-il) (6-m-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

46. (6- (2, 4-dimetoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

47. (6- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

48. (6- (3-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

49. N- (4-fluorobencil) -6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

50. (4-bencilpiperidin-1-il) (6- (3-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

51. 6- (3-fluorofenil) -N- (4-fenilbutan-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

52. 6- (4-etilfenil) -N- (4-fenilbutan-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

53. (6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) -piperazin-1-il) metanona

54. (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3 (trifluorometil) fenil) piperazin-1-il) metanona

55. (4-bencilpiperidin-1-il) (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo-[1, 2-a]piridin-2il) metanona

56. (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (1, 3, 3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il) metanona

57. (4-bencilpiperidin-1-il) (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

58. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

59. (4-benzhidrilpiperazin-1-il) (6- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2il) metanona

60. 6- (3-metoxifenil) -N- (4-fenilbutan-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

61. (4-bencilpiperidil-1-il) (6- (3-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

62. (6- (4-fluor-3-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (4- (trifluorometil) fenil) piperazin1-il) metanona

63. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (4-fluorofenil) piperazin-1il) metanona

64. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (4-metilfenil) piperazin-1il) metanona

65. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3-metilfenil) piperazin-1il) metanona

66. (4-butilpiperazin-1-il) (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

67. (4-benzhidrilpiperidin-1-il) (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo-[1, 2-a]piridin-2il) metanona

68. N- (ciclohexilmetil) -6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo-[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

69. (6- (4-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

70. (4-bencilpiperidin-1-il) (6-m-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

71. (6- (3-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

72. 6- (4-fluor-3-metilfenil) -N- (4-fenilbutan-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo-[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

73. 4-bencilpiperidin-1-il) - (6-p-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

74. (6-p-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1-il) metanona

75. (6-m-tolil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1-il) metanona

76. (4-bencilpiperidin-1-il) (6- (4-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piperidin-2-il) metanona

77. (6- (3, 5-dimetilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

78. N- (1- (3, 5-dimetilfenil) etil) -6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo-[1, 2-a]piridin-2carboxamida

79. 6- (3, 4-difluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

80. (4-bencilpiperazin-1-il) (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) metanona

81. (6- (4-fenoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

82. 6- (4- (benciloxi) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-1il) metanona

83. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3-fluorofenil) piperazin-1il) metanona

84. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (1, 3, 3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il) metanona

85. (6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperidin-115 il) metanona

86. 6- (4-fluor-3-metilfenil) -N- (4- (3- (trifluorometil) fenil) butan-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2carboxamida

87. 6- (4-fluor-3-metilfenil) -N-metil-N- (4- (3- (trifluorometil) fenil) butan-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2a]piridin-2-carboxamida

88. N- (2-ciclohexiletil) -6- (4-fluor-3-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida

9. Medicamento que contiene al menos un derivado de tetrahidroimidazopiridina según la reivindicación 1 y que también contiene en caso dado aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

10. Utilización de los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente de dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio.

11. Utilización de los compuestos según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, migraña, estados de ansiedad e incontinencia urinaria.

12. Procedimiento para la preparación de derivados de tetrahidroimidazopiridina de fórmula general I según la reivindicación 1

X=Cl, Br, I

donde

a) una 2-aminopiridina sustituida con yodo, bromo o cloro se somete a reacción con ácido 3-bromo-2ºxipropiónico en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol, metanol, THF, 1, 2-dimetoxietano, acetona, agua o cloroformo, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, durante un tiempo de reacción de 2-48 horas;

b) el etil éster del ácido imidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxílico sustituido con yodo, bromo o cloro obtenido se

somete a reacción con ácidos fenilbóricos o ésteres de ácido fenilbórico correspondientes en un disolvente, por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, etilenglicol, agua, 1, 2-dimetoxietano, THF, dioxano, acetonitrilo, DMF, benceno, tolueno o xileno, utilizando un catalizador, una base y en caso dado un aditivo;

c) el éster de ácido carboxílico se disocia utilizando ácidos orgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético, o ácidos inorgánicos acuosos, por ejemplo ácido clorhídrico, o utilizando bases inorgánicas acuosas, por

ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, en disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, dioxano, diclorometano, THF o dietil éter;

d) el ácido imidazopiridincarboxílico sustituido obtenido se hidrogena, por ejemplo con Pd/carbono activo, níquel de Raney, platino o PtO2, en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol, agua, ácido acético, ácido 15 propiónico, DCM, ciclohexano o KOH metanólico, en caso dado bajo adición de un aditivo, a presión normal

o presión elevada;

e) el ácido tetrahidroimidazopiridincarboxílico obtenido se somete a reacción con aminas primarias o secundarias utilizando bases, por ejemplo metanolato de sodio, TEA, DIEA o N-metilmorfolina, y en caso dado reactivos de acoplamiento, por ejemplo EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP o fosfinato de

pentafluorofenildifenilo, en un disolvente, por ejemplo metanol, DMF o DCM.