COMPUESTOS DE PIRIMIDONA COMO INHIBIDORES DE GSK-3.

1. Un compuesto de Fórmula I o Fórmula II,**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en las que: R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un heterocicloalquilo de (4-15 miembros), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo R7; en las que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en las que R4 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; en las que R7 se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -CN, -NO2, -NR8R9, -C(=O)N8R9, -C(=O)R8, - O(=O)OR8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8, -NR9C(=O)R8, -NR9SO2R8, -(alquileno Ccero-C6)-arilo C6-C15, -(alquileno Ccero-C6)-heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-heteroarilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-ariloxi C6-C15 y -(alquileno Ccero-C6)-heteroariloxi (5-15 miembros), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 están cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos, -alquilo C1-C12, -alcoxi C1-C4, -NR8R9, -C(=O)N8R9, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -NR9C(=O)R8, - NR9SO2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8 o -ON; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C15, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C15), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C6), -(alquileno Ccero-C4)- (heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C15) y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (5-15 miembros)), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de cada uno de R8 y R9 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2- C12, alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, - NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C6), -C(=O)N(alquilo C1-C6)2, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo C1-C6); n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4, y p es 0, 1, 2 ó 3

Compuestos de pirimidona como inhibidores de GSK-3

La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/823.267, presentada el 23 de agosto de 2006.

Campo de la invención La invención se refiere a derivados de pirimidona que tienen actividad como inhibidores de GSK-3. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y usos de los mismos en el tratamiento de determinados trastornos.

Antecedentes de la invención Las proteína quinasas regulan la señalización de acontecimientos extracelulares en el citoplasma y el núcleo y toman parte en prácticamente muchos acontecimientos que se relacionan con la vida y muerte de las células, incluyendo mitosis, diferenciación y apoptosis. Los inhibidores de determinadas quinasas pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la quinasa no está regulada de forma defectuosa, sino que no obstante es esencial para el mantenimiento de una enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad de quinasa actuaría como una cura o un paliativo para estas enfermedades y como tal, los inhibidores de las proteína quinasas han sido dianas farmacéuticas favorables durante mucho tiempo.

La glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK-3) , una serina/treonina quinasa dirigida a prolina para la cual se han identificado dos isoformas, GSK-3α y GSK-3β, fosforila la enzima limitante de velocidad de la síntesis de glucógeno, glucógeno sintetasa (GS) . Véase, por ejemplo, Embi, y col., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980) . GSK-3α y GSK3β se expresan a niveles elevados. Véase, por ejemplo, Woodgett, y col., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, y col., J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999) . Además de GS, se han identificado varios sustratos de GSK-3 diferentes, incluyendo proteínas metabólicas, de señalización y estructurales. Entre las proteínas de señalización reguladas por GSK-3 son importantes muchos factores de transcripción, incluyendo proteína-1 activadora; proteína de unión a elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB) ; el factor nuclear (FN) de células T activado; factor-1 de choque térmico, beta-catenina; c-Jun; c-Myc; c-Myb y NF-.sub.KB. Véase, por ejemplo, C. A. Grimes, y col., Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001) , H. Eldar-Finkelman, Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002) y P. Cohen, y col., Nature, 2, 1-8, (2001) .

La dirección a la actividad de GSK-3 tiene un potencial terapéutico significativo en el tratamiento de afecciones incluyendo enfermedad de Alzheimer (A. Castro, y col., Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000) ) : asma (P. J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002) ) ; cáncer (Beals, y col., Science, 275, 1930-1933 (1997) , L. Kim, y col., Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000) y Q. Eastman, y col., Curr. Opin. Cell Biol., 11, 233 (1999) ) ; diabetes y sus secuelas relacionadas, por ejemplo, Síndrome X y obesidad (S. E. Nikoulina, y col., Diabetes, 51, 2190-2198 (2002) , Orena, y col., JBC, 15765-15772 (2000) y Summers, y col., J. Biol. Chem., 274 17934-17940 (1999) ) ; pérdida de cabello (S. E. Millar, y col., Dev. Biol., 207, 133-149 (1999) y E. Fuchs, y col., Dev. Cell, 1, 13-25 (2001) ) ; inflamación (P. Cohen, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001) ) ; trastornos del estado de ánimo, tales como depresión (A. Adnan, y col., Chem. Rev., 101, 2527-2540 (2001) y R. S. B. Williams, y col., Trends Phamacol. Sci., 21, 61-64 (2000) ) ; muerte de células neuronales y apoplejía (D. A. E. Cross, y col., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001) y C. Sasaki, y col., Neurol. Res., 23, 588-592 (2001) ) ; trastorno bipolar (Klein, y col., PNAS, 93, 8455-8459 (1996) ) ; y en cardioprotección (C. Badorff, y col., J. Clin. Invest., 109, 373-381 (2002) , S. Haq, y col., J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000) y H. Tong, y col., Circulation Res., 90, 377-379 (2002) ) .

GSK-3 actúa como un mediador negativo en múltiples rutas celulares, incluyendo insulina, IGF-I y cascadas de señalización de Wnt que controlan la proliferación y diferenciación de células musculares (Glass, Int. J. Biochem. and Cell Biol., 37, 1974 (2005) ; McManus, y col., EMBO J., 24, 1571 (2005) y Rochat, y col., Mol. Biol. Cell., 15, 4544 (2004) ) . El nivel de proteína y actividad de GSK-3 están aumentados en afecciones atróficas del músculo, tales como el envejecimiento y la inmovilización tanto en ratas como en seres humanos (Cosgrove, y col., Frontiers in Myogenesis, pág. 71 (2006) y Funai, y col. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compág. Physiol., 290, R1080 (2006) ; en atrofia inducida por denervación y en sujetos diabéticos de tipo II y obesos (Frame, y col. Expert Opin. Ther. Targets, 10, 429 (2006) ) . La inhibición de GSK-3 por interferencia de ARN o por moléculas pequeñas estimula la formación de miotubos y reduce la proteólisis en cultivos de células miocíticas y en modelos animales (Van der Velden, y col., Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 290, C453- (2006) ; Li, y col., Int. J. Biochem. and Cell Biol., 37, 2207 (2005) ; Fang, y col., Endocrinology, 146, 3141 (2005) ; Evenson, y col., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 37, 2226 (2005) ) . Por lo tanto, la inhibición de la actividad de GSK-3 tiene potencial terapéutico en tratamientos de afecciones o disfunciones que surgen a partir de o que están asociadas con, reducciones en la masa y en la función muscular. Tales afecciones o disfunciones comprenden, por ejemplo, afecciones musculares neurológicas, genéticas o traumáticas en los jóvenes (por ejemplo, distrofias musculares) ; afecciones que surgen a partir de enfermedades crónicas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica, cáncer, apoplejía y similares) ; enfermedades agudas que se producen como resultado de periodos prolongados de reposo en cama; afecciones relacionadas con actividad física disminuida en pacientes mayores y/o afecciones en aquellos que experimentan lesión/enfermedad

aguda que da como resultado periodos extendidos de inmovilización y/o de reposo en cama (por ejemplo, reemplazo de cadera, cirugía mayor, etc.) . El documento EP1136482A1 divulga derivados de pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de GSK-3.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de GSK-3 de Fórmulas I y II, o las sales farmacéuticas aceptables de los mismos, en las que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un heterocicloalquilo de (4-15 miembros) , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo R7; en las que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en las que R4 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; en las que R7 se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -CN, -NO2, -NR8R9, -C (=O) N8R9, C (=O) R8, -O (=O) OR8, -S (O) 2NR8R9, -S (O) nR8, -NR9C (=O) R8, -NR9SO2R8, - (alquileno Ccero-C6) -arilo C6-C15, (alquileno Ccero-C6) -heterocicloalquilo (5-15 miembros) , - (alquileno Ccero-C6) -heteroarilo (5-15 miembros) , (alquileno Ccero-C6) -ariloxi C6-C15 y - (alquileno Ccero-C6) -heteroariloxi (5-15 miembros) , en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 están cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos, -alquilo C1-C12, -alcoxi C1-C4, -NR8R9, -C (=O) N8R9, -C (=O) R8, -C (=O) OR8, -NR9C (=O) R8, -NR9SO2R8, -S (O) 2NR8R9, -S (O) nR8 o -OH; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C15, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, (alquileno Ccero-C4) - (cicloalquilo C3-C15) , - (alquileno Ccero-C4) - (cicloalquenilo C4-C6) , - (alquileno Ccero-C4) (heterocicloalquilo (5-15 miembros) , - (alquileno Ccero-C4) - (arilo C6-C15) y - (alquileno Ccero-C4) - (heteroarilo (5-15 miembros) ) , en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de cada uno de R8 y R9 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (alquilo C1-C6) , -C (=O) N (alquilo C1-C6) 2, -SO2NH2, SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -C (=O) H, -C (=O) OH y -C (=O) O (alquilo C1-C6) ; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4, y p es 0, 1, 2 ó 3.

Descripción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, R2 es un heterocicloalquilo de (4-15 miembros) , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo R7; en las que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en las que R4 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; en las que R7 se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -CN, -NO2, -NR8R9, -C (=O) N8R9, -C (=O) R8, O (=O) OR8, -S (O) 2NR8R9, -S (O) nR8, -NR9C (=O) R8, -NR9SO2R8, - (alquileno Ccero-C6) -arilo C6-C15, - (alquileno Ccero-C6) -heterocicloalquilo (5-15 miembros) , - (alquileno Ccero-C6) -heteroarilo (5-15 miembros) , - (alquileno Ccero-C6) -ariloxi C6-C15 y - (alquileno Ccero-C6) -heteroariloxi (5-15 miembros) , en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 están cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos, -alquilo C1-C12, -alcoxi C1-C4, -NR8R9, -C (=O) N8R9, -C (=O) R8, -C (=O) OR8, -NR9C (=O) R8, -NR9SO2R8, -S (O) 2NR8R9, -S (O) nR8 o -ON; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C15, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, - (alquileno Ccero-C4) - (cicloalquilo C3-C15) , - (alquileno Ccero-C4) - (cicloalquenilo C4-C6) , - (alquileno Ccero-C4) (heterocicloalquilo (5-15 miembros) , - (alquileno Ccero-C4) - (arilo C6-C15) y - (alquileno Ccero-C4) - (heteroarilo (5-15 miembros) ) , en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de cada uno de R8 y R9 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (alquilo C1-C6) , -C (=O) N (alquilo C1-C6) 2, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -C (=O) H, -C (=O) OH y -C (=O) O (alquilo C1-C6) ; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4, y p es 0, 1, 2 ó 3.

2. El compuesto, sal o solvato de la reivindicación 1, en el que R2 es un -heterocicloalquilo (5-15 miembros) .

3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es un -heterocicloalquilo (5-15 miembros) sustituido con R7; en el que R7 es -C (=O) R8b -C (=O) OR8 o -S (O) nR8, y R8 es (alquileno Ccero-C6) -arilo C6-C15.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de Fórmula 1.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de Fórmula II.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar un trastorno seleccionado entre: enfermedad de Alzheimer, cáncer, diabetes, Síndrome X, obesidad, pérdida de cabello, inflamación, trastornos del estado de ánimo, muerte de células neuronales, apoplejía, trastorno bipolar, afecciones que surgen a partir de la pérdida de masa y función muscular, debilidad y cardioprotección.