Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

R1, es -ORa ó -C(O)NRbRc;

R2, es alquilo C4-10 ó alquenilo C4-10;

R3, es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -ORd, -S(O)2Rc, - NRfRg, y -C(O)R4;

R4, es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con uno o más ORd ó -S(O)2Re;

Ra, Rb, Rc, Rd, Rf y Rg son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3;;

Re, es alquilo C1-3, y

a, es 1, 2, 3, 4, ó 5;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

Compuestos de amidoalquil-8-azabiciclo (3, 2, 1) octano, como antagonistas del receptor opioide mu

ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCIÓN

Sector de la invención

La presente invención, se refiere a compuestos de 8-azabiciclo (3, 2, 1) octano, los cuales son de utilizad como antagonistas del receptor opioide mu. La invención, se refiere, también, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales tipos de compuestos, y ésta encuentra utilidad en procedimientos de utilización de tales tipos de compuestos, para tratar o mejorar las condiciones médicas mediatizadas mediante actividad de receptor opioide mu, y procedimientos e intermediarios de utilidad para la preparación de tales tipos de compuestos.

Estado actual de la técnica

Hoy en día, se entiende, de una forma generalizada, el hecho de que, los epioides endógenos, juegan un rol interpretativo complejo, en la fisiología gastrointestinal. Los receptores opioides, se expresan a través del cuerpo, en ambos, el sistema nervioso central, y en las regiones periféricas, incluyendo el tracto gatrointestinal (GI) .

Los compuestos que funcionan como agonistas a los receptores opioides, de entre los cuales, la morfina, es un ejemplo prototípico, son los pilares principales de la terapia analgésica para el tratamiento del dolor, ya sea moderado o grave. Lamentablemente, el uso de los analgésicos opioides, se asocia, a menudo, con los efectos adversos del tracto GI (gastrointestinal) , denominado, colectivamente, como disfunción del intestino, inducida por opioides (OBD) . La OBD (del ingles, - opioid bowel dysfunction-) , incluye a los síntomas tales como la constipación o estreñimiento, el vaciado gástrico disminuido, el dolor y el malestar abdominal, la hinchazón, náuseas, y reflujo gastroesofágico. Ambos receptores, el receptor opioide central y el receptor opioide periférico, probablemente, se encuentran involucrados en el enlentecimiento de tránsito gastrointestinal, después del uso de opioides. No obstante, la evidencia, sugiere el hecho de que, los receptores opioides periféricos, en el tracto GI, son principalmente responsables para los efectos adversos de los opioides, en la función GI.

Puesto que, los efectos secundarios de los opioides se encuentran predominantemente mediatizados por los receptores periféricos, mientras la analgesia, es central en origen, un antagonista periféricamente selectivo, puede potencialmente bloquear los efectos secundarios no deseables, relacionados con el GI, sin interferir con los efectos centrales beneficiosos de la analgesia, o precipitando los síntomas de eliminación en el sistema nervioso central.

De los tres subtipos de receptores mayores de opioides, los cuales se denominan mu, delta, y kappa, se cree que, la mayoría de analgésicos de opioides clínicamente utilizados, actúan vía una activación del receptor opioide mu, para ejercer analgesia y para modificar la motilidad GI. Correspondientemente en concordancia, se espera que, los antagonistas del opioide mu, selectivamente periféricos, sean de utilidad para tratar la disfunción del intestino inducida por opioides. Los agentes preferidos, demostrarán una unión significativa a los receptores opioides mu, in vitro, y serán activos, en modelos animales del GI, in vivo.

El íleo postoperatorio (POI – [del inglés, postoperative ileus]-) , es un trastorno del motilidad reducida del tracto GI, el cual acontece después de una cirugía abdominal, o de otro tipo de cirugía. Los síntomas del POI, son similares a aquéllos de la OBD (disfunción intestinal inducida por opioides) . Adicionalmente, además, puesto que, los pacientes quirúrgicos, se tratan, a menudo, durante la cirugía, y después de la cirugía, con analgésicos opioides, la duración del POI (íleo postoperatorio) , puede estar compuesta por una motilidad GI reducida, asociada con un uso de opioides. Así, por lo tanto, se espera que, los antagonistas del opioide mu, apropiados para tratar la OBD (disfunción intestinal inducida por opioides) , sean beneficiosos en el tratamiento del POI (íleo postoperatorio) .

La solicitud de patente internacional WO 2004 / 092 165, da a conocer derivados de 3-bencilhidriliden-8-azabiciclo (3, 2, 1) octano, los cuales se utilizan como un antagonista del receptor opioide, para el tratamiento de los trastornos del tracto intestinal.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona nuevos compuestos que poseen actividad antagonista del receptor opioide mu.

Correspondientemente en concordancia, la invención, proporciona un compuesto de la fórmula (I) :

en donde: R1, es -ORa ó -C (O) NRbRc; R2, es alquilo C4-10 ó alquenilo C4-10; R3, es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -ORd, -S (O) 2Rc, - NRfRg, y -C (O) R4; R4, es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con uno o más ORd ó -S (O) 2Re; Ra, Rb, Rc, Rd, Rf y Rg son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3;; Re, es alquilo C1-3, y a, es 1, 2, 3, 4, ó 5;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

La invención, proporciona, también, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable.

La invención, encentra utilidad en un procedimiento para tratar un enfermedad o condición mejorada mediante tratamiento con un antagonista del receptor opioide mu, como por ejemplo, una motilidad reducida del tracto intestinal, tal como una disfunción del intestino inducida por opioides, e íleo post-operatorio, comprendiendo, el procedimiento, la administración, al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una composición farmacéutica de la invención. Los compuestos de la invención, pueden también utilizarse como herramientas de investigación, a saber, para estudiar los sistemas biológicos o muestras biológicas, o para estudiar la actividad de oros compuestos químicos, en un procedimiento que comprende el proceder a poner en contacto un sistema biológico o muestra biológica, con un compuesto de la invención, y determinar los efectos provocados por el compuesto, en el sistema biológico o muestra biológica.

En aspectos separados y distintos, la invención, proporciona, también, procedimientos sintéticos e intermediarios, descritos aquí, en este documento, los cuales son de utilidad para preparar compuestos de la invención.

La invención, proporciona, también, un compuesto de la invención, tal y como se describe aquí, en este documento, para su uso en terapia médica, así como también el uso de un compuesto de la invención, en la fabricación o la formulación de un medicamento, para tratara una enfermedad o condición mejorada mediante el tratamiento con un antagonista del receptor opioide mu, como por ejemplo, un trastorno de motilidad reducida del gastrointestinal, en un mamífero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona antagonistas del receptor opioide mu, de 8-azabiciclo (3, 2, 1) octano, de la fórmula (I) , o sales farmacéuticamente aceptables de éste. Los siguientes sustituyentes y valores, pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos de la presente invención. Estos valores representativos, pretenden definir, adicionalmente, tales aspectos, y no pretenden excluir otros valores, o limitar el alcance de la invención.

En un aspecto específico de la invención, R1 es -ORa ó -C (O) NRbRc.

En otro aspecto específico, R1 es -OH ó -C (O) NH2.

En todavía otro aspecto específico, R1 es -C (O) NH2.

En un aspecto específico, R2 es alquilo C4-10 ó alquenilo C4-10.

En otro aspecto específico, R2 es alquilo C4-10.

En otro aspecto específico, R2 es un alquilo C5-8. Los grupos R2 representativos, dentro de este aspecto, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los 2, 2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilbutilo, 2, 2dimetilpentilo, y 2-propilpentilo.

En todavía otro aspecto específico, R2 es 2-etilbutilo.

En un aspecto específico, R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre -ORd, S (O) 2Rc, -NRfRg, y -C (O) R4.

En otro aspecto específico, R3 es alquilo C1-6, sustituido con uno o dos sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde: R1, es -ORa ó -C (O) NRbRc; R2, es alquilo C4-10 ó alquenilo C4-10; R3, es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -ORd, -S (O) 2Rc, - NRfRg, y -C (O) R4; R4, es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con uno o más ORd ó -S (O) 2Re; Ra, Rb, Rc, Rd, Rf y Rg son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3;; Re, es alquilo C1-3, y a, es 1, 2, 3, 4, ó 5;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R1, es – (CO) NH2. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde, R2, es alquilo C4-10. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde, R2, es un alquilo C5-8 ramificado. 5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde, R3, es alquilo C4-6 sustituido con uno o dos sustituyentes,

seleccionados de entre –ORd, -S (O) 2Re y –NRfRg. .

6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde, R3, es alquilo C1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes, , seleccionados de entre –OH, -SO2CH3, y –NH2. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde, R3, es alquilo C1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes, ,

seleccionados de entre –OH y -SO2CH3. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde, a, es 1 ó 2. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, el compuesto, se selecciona de entre 3-endo- (8- {3-[ (2-etilbutil) - (2-hidroxiacetil) -amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida; 3-endo- (8-{2-[ (1-etilbutil) - ( (R) -2-hidroxipropionil) -amino]etil} -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida; 3-endo- (8-{3-[ (2-etilbutil) - (2-metanosulfonill-acetil) amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida; y 3-endo- (8-{2-