El ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato o hidrato del mismo para su uso en un método para tratar, prevenir o manejar la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística asociada con un codón de parada prematura, en donde el método comprende administrar tres dosis diarias, en donde las cantidades de la primera dosis y la segunda dosis son las mismas y la cantidad de la tercera dosis es el doble de la cantidad de la primera dosis.

Composiciones de un 1, 2, 4-oxadiazol oralmente activo para terapia de supresión de la mutación sin sentido.

1. Campo de la invención

La invención presente se refiere a dosis específicas y regímenes de dosificación para el uso de un compuesto, de ácido 1, 2, 4-oxadiazol benzoico para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido. En particular, la invención se refiere a dosis específicas y regímenes de dosificación para el uso del ácido 3-[5- (2fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]- benzoico en mamíferos que tienen fibrosis cística y distrofia muscular de Duchenne, enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido.

2. Antecedentes de la invención

Se describe una nuevo clase de compuestos de 1, 2, 4-oxadiazol y su uso para tratar, prevenir o manejar enfermedades que mejoran con la modulación de la terminación prematura de la traducción o degradación de ARNm mediada por mutación sin sentido en el documento de patente de los Estados Unidos Nº 6.992.096 B1, presentado el 31 de enero de 2006, titulado "1, 2, 4-Oxadiazole Benzoic Acid Compounds and Their Use For Nonsense Suppresion and the Treatment of Disease”. Uno de esos compuestos es el ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol3-il]-benzoico. Como con todos los fármacos, dosis adecuadas y regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes con enfermedades como la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne son esenciales para alcanzar un efecto terapéutico deseado u óptimo sin efectos adversos o efectos indeseados.

Por tanto existe una necesidad de dosis seguras, eficaces y no tóxicas y regímenes de dosificación que prevengan o reduzcan los efectos adversos o no deseados o proporcionen un efecto óptimo terapéutico o ambos, es decir, proporcionen un perfil terapéutico deseable.

3. Compendio de la invención

La invención se refiere al ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para usar como se define en las reivindicaciones. La invención abarca los regímenes de dosificación en donde dosis específicas del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo son administradas a intervalos de tiempo específicos para modular la terminación de la traducción prematura o degradación del ARNm mediada por mutaciones sin sentido, o mejorar uno o más síntomas asociados con ésto, mientras que se reduce o evita los efectos adversos o efectos no deseados. La invención además abarca dosis específicas y formas de dosificación unitarias del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato

o hidrato del mismo.

Una realización de la invención se refiere a métodos para administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz de ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo tres veces en el transcurso de un período de 24 horas. La invención también se refiere a métodos para administrar a un paciente con necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable solvato o hidrato del mismo tres veces en el curso de un período de 24 horas. La dosis de la primera de las dos administraciones es la misma y la tercera dosis es dos veces la primera dosis.

En otra realización, la invención se refiere a los usos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad mejorada por la modulación de la terminación de la traducción prematura o degradación del ARNm mediada por mutaciones sin sentido que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz del ácido 3-[5- (2fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo tres veces en el curso de 24 horas. Preferiblemente la administración se hace tres veces al día continuamente, o con un período de descanso, por un número de días, semanas, meses o años.

La invención también se refiere a usos para tratar, prevenir o manejar una enfermedad mejorada por la modulación de la terminación de la traducción prematura o degradación del ARNm mediada por mutaciones sin sentido que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo tres veces en el curso de 24 horas. Preferiblemente la administración se hace tres veces al día continuamente, o con un período de descanso, por un número de días, semanas, meses o años.

En una realización, la invención se refiere al uso en un método para administrar el ácido 3-[5- (2-fluorofenil) [1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en donde el agente activo se administra a un paciente con necesidad del mismo tres veces en un periodo de 24 horas, en donde cada administración está separada preferiblemente por alrededor de 4 a 14 horas.

En otra realización, la invención se refiere a un uso en una terapia continua en donde el ácido 3-[5- (2-fluorofenil) [1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo se administra a un paciente con necesidad del mismo durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 o 120 días o más) .

En otra realización la invención se refiere a la administración del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en tres dosis diarias entre 0, 1 mg/kg y 500 mg/kg, 1 mg/kg y 250 mg/kg, 1 mg/kg y 150 mg/kg, 1 mg/kg y 100 mg/kg, 1· mg/kg y 50 mg/kg, 1 mg/kg y 25 mg/kg, 1 mg/kg y 10 mg/kg o 2 mg/kg y 10 mg/kg a un paciente con necesidad del mismo. En una realización particular, el ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato

o hidrato del mismo es administrado en una dosis de alrededor de 4 mg/kg, alrededor de 7 mg/kg, alrededor de 8 mg/kg, alrededor de 10 mg/kg, alrededor de 14 mg/kg o alrededor de 20 mg/kg. En otra realización, cualquier dosis del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato descrito en la realización anterior es administrada en un período de 24 horas.

En otra realización, la invención se refiere a formulaciones de dosificación unitaria para usar según se define en las reivindicaciones que comprenden alrededor de 35 mg, y alrededor de 1400 mg, alrededor de 125 mg y alrededor de 1000 mg, alrededor de 250 mg y alrededor de 1000 mg o alrededor de 500 mg y alrededor de 1000 mg del ácido 3[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

En otra realización, la invención se refiere a formulaciones de dosificación unitaria para uso según se define en las reivindicaciones que comprenden 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En una realización preferida, la invención se refiere a formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 125 mg, 250 mg o 1000 mg del ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Se describe un método de mantenimiento de la concentración plasmática de ácido 3-[5- (2-fluorofenil) [1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo de mayor de alrededor de 0, 1 µg/mI, 0, 5 µg/ml, 1µg/ml, 2 µg/ml, alrededor de 5 µg/ml, alrededor de 10 µg/ml, alrededor de 20 µg/ml, alrededor de 25 µg/ml, alrededor de 40 µg/ml, alrededor de 50 µg/ml, 100 µg/ml, 200 µg/ml, 300 µg/ml, 400 µg/ml, o 500 µg/ml, en un paciente durante al menos alrededor de 1, 1, 5, 2, 2, 5, 3, 3, 5, 4, 4, 5, 5, 6, 8, 12 o 24 horas

o más, que comprende la administración de una cantidad eficaz del ácido 3-[5- (2-fluorofenil)... [Seguir leyendo]

1. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para su uso en un método para tratar, prevenir o manejar la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística asociada con un codón de parada prematura, en donde el método comprende administrar tres dosis diarias, en donde las cantidades de la primera dosis y la segunda dosis son las mismas y la cantidad de la tercera dosis es el doble de la cantidad de la primera dosis.

2, El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para su uso en un método para tratar, prevenir o manejar la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística asociada con una mutación sin sentido, en donde el método comprende administrar tres dosis diarias, en donde las cantidades de la primera dosis y la segunda dosis son las mismas y la cantidad de la tercera dosis es el doble de la cantidad de la primera dosis.

3. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende administrar cada dosis aproximadamente 30 minutes después de una comida.

4. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende la administración oral de la dosis.

5. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende la administración a un ser humano.

6. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende la administración de la dosis como formulaciones de dosificación unitaria donde cada una comprende el ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en una cantidad de 35 mg a 1400 mg.

7. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 6, en donde la cantidad en cada formulación de dosificación unitaria se selecciona de 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg; o en donde la cantidad en cada formulación de dosificación unitaria se selecciona de 125 mg, 200 mg, 250 mg, 750 mg, o 1000 mg.

8. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1, en donde la enfermedad es la fibrosis quística asociada con un codón de parada prematura en ARNm codificado por el gen CFTR, o para su uso en la reivindicación 2, en donde la enfermedad es la fibrosis quística asociada con una mutación sin sentido en el gen CFTR.

9. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1, en donde la enfermedad es la distrofia muscular de Duchenne asociada con un codón de parada prematura en ARNm codificado por el gen de distrofina; o para su uso en la reivindicación 2, en donde la enfermedad es la distrofia muscular de Duchenne asociada con una mutación sin sentido en el gen de distrofina.

10. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende la administración de una dosis entre 0, 1 mg/kg and 500 mg/kg, o entre 1 mg/kg y 50 mg/kg.

11. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde la primera dosis es 4 mg/kg, la segunda dosis es 4 mg/kg y la tercera dosis es 8 mg/kg; o en donde la primera dosis es 7 mg/kg, la segunda dosis es 7 mg/kg y la tercera dosis es 14 mg/kg; o en donde la primera dosis es 10 mg/kg, la segunda dosis es 10 mg/kg y la tercera dosis es 20 mg/kg.

12. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende la administración de la segunda dosis alrededor de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 horas después de la administración de la primera dosis, y la administración de la tercera dosis alrededor de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13

o 14 horas después de la administración de la segunda dosis.

13. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 12, en donde el método comprende la administración de la segunda dosis alrededor de 6 horas después de la administración de la primera dosis, la administración de la tercera dosis alrededor de 6 horas después de la administración de la segunda dosis, y en donde el método comprende la administración de la primera dosis alrededor de 12 horas después de la administración de la tercera dosis del día anterior.

14. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende la administración de la primera dosis por la mañana, la segunda dosis por la tarde, y la tercera dosis por la noche.

15. El ácido 3-[5- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico para su uso en la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende la administración de la primera dosis, segunda dosis y tercera dosis durante un periodo de tiempo que comprende un conjunto de periodos de 24 horas.