Métodos para administrar un 1,2,4-oxadiazol activo por vía oral para terapia de supresión de mutación sin sentido.

Un compuesto para uso en un método para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad asociada con una falta de expresión de un gen resultante de un codón de parada prematura,

en donde el compuesto es ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde dicha enfermedad es fibrosis quística o distrofia muscular de Duchenne, en donde dicho método comprende la administración del compuesto en tres dosis diarias, en donde se administran una primera dosis, una segunda dosis y una tercera dosis en un período de 24 horas según la fórmula 1X, 1X, 2X, en donde X es 18-22 mg/kg y en donde cada dosis mantiene el nivel plasmático de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico por encima de 2 μg/ml durante al menos 2 horas.

Métodos para administrar un 1,2,4-oxadiazol activo por vía oral para terapia de supresión de mutación sin sentido

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. n° 6/851,45, presentada el 12 de octubre de 26.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a dosis específicas de, y regímenes de administración para, uso de un compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazolbenzoico en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido. En particular, la invención se refiere a dosis específicas y regímenes de administración para el uso de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-¡l]-benzo¡co en mamíferos que padecen fibrosis quística o distrofia muscular de Duchenne.

2. Antecedentes de la invención

En la patente de EE.UU. n° 6,992,96 B1, expedida el 31 de enero de 26 y titulada "1,2,4-Oxadiazole Benzoic Acid Compounds and Their Use For Nonsense Suppression and the Treatment of Disease" se describe una nueva clase de compuestos de 1,2,4-oxadiazol y su uso para tratar, prevenir o gestionar enfermedades que mejoran por la modulación de la terminación prematura de traducción o la degradación de ARNm mediada por sin sentido.

El documento WO 24/9152 A2 describe nuevos compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazolbenzoico y su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad que mejora por la modulación de la terminación prematura de traducción o la degradación de ARNm mediada por sin sentido, o para mejorar uno o más síntomas asociados con la misma. El documento US 26/148863 A1 describe compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazolbenzoico y su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad que mejora por la modulación de la terminación prematura de traducción o la degradación de ARNm mediada por sin sentido, o para mejorar uno o más síntomas asociados con la misma. El documento WO 26/11483 A1 describe dosis específicas de, y regímenes de administración para, uso de un compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazolbenzoico, en particular ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico, en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido.

Uno de tales compuestos es el ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico. Como ocurre con todos los medicamentos, las dosis y regímenes de administración adecuados para el tratamiento de pacientes que padecen enfermedades tales como fibrosis quística y distrofia muscular de Duchenne son esenciales para conseguir un efecto terapéutico deseado u óptimo sin efectos adversos o indeseados.

Por tanto, existe una necesidad de dosis y regímenes de administración seguros, eficaces y no tóxicos que prevengan o reduzcan cualesquiera efectos adversos o indeseados, o bien proporcionen un efecto terapéutico óptimo o ambas cosas, es decir, proporcionen un perfil terapéutico deseable.

3. Compendio de la invención

La invención se refiere a ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad asociada con una falta de expresión de un gen resultante de un codón de parada prematura, en donde dicha enfermedad es fibrosis quística o distrofia muscular de Duchenne, en donde dicho método comprende la administración en tres dosis diarias, en donde se administran una primera dosis, una segunda dosis y una tercera dosis en un período de 24 horas según la fórmula 1X, 1X, 2X, en donde X es 18-22 mg/kg, en donde cada dosis mantiene el nivel plasmático de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico por encima de 2 pg/ml durante al menos 2 horas.

Se describen en la presente memoria regímenes de administración en donde se administran a intervalos de tiempo específicos dosis específicas de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable para modular la terminación prematura de traducción o la degradación de ARNm mediada por sin sentido, o para mejorar uno o más síntomas asociados con las mismas, al tiempo que se reducen o evitan efectos adversos o efectos indeseados. Se describen además dosis específicas y presentaciones unitaria de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Se describen en la presente memoria métodos para administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable una, dos o tres veces en el curso de un período de 24 horas. También se describen métodos para administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable una, dos o tres veces en el curso de un período de 24 horas. La dosis en cada administración durante un período de 24 horas puede ser la misma o diferente. Tal como se describe en la presente memoria, cuando se administra tres veces en un período de 24 horas, la dosis en las dos primeras administraciones es la misma y la

tercera dosis es el doble de la primera dosis. Como alternativa, lastres dosis son la misma.

Se describen en la presente memoria métodos para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad que mejora por la modulación de la terminación prematura de traducción o la degradación de ARNm mediada por sin sentido que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-

[1.2.4] oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable una, dos o tres veces en el curso de un período de 24 horas. Preferiblemente, la administración se efectúa tres veces al día de forma continua, o con un período de descanso, durante varios días, semanas, meses o años.

Se describen en la presente memoria métodos para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad que mejora por la modulación de la terminación prematura de traducción o la degradación de ARNm mediada por sin sentido que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable una, dos o tres veces en el curso de un período de 24 horas. Preferiblemente, la administración se efectúa tres veces al día de forma continua, o con un período de descanso, durante varios días, semanas, meses o años.

Se describe en la presente memoria un método para tratar, prevenir o reducir tos, que comprende administrar una cantidad eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente que lo necesite.

También se describe en la presente memoria un método para aumentar la expresión de distrofina en músculo, que comprende administrar una cantidad eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente que lo necesite.

También se describe en la presente memoria un método para administrar ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 3-¡l]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en donde se administra el agente activo a un paciente que lo necesite una, dos o tres veces en un período de 24 horas, en donde cada administración está separada preferiblemente por aproximadamente 4-14 horas. En una realización particular, se incrementa la dosis de agente activo de la primera a la tercera dosis.

También se describe en la presente memoria terapia continua en donde se administra ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-

[1.2.4] oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente que lo necesite durante un determinado período de tiempo (por ejemplo 5, 7, 1, 14, 2, 24, 28, 6 ó 12 días o más).

También se describe en la presente memoria la administración de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable en dosis únicas o divididas (por ejemplo, tres veces al día) entre ,1 mg/kg y 5 mg/kg, 1 mg/kg y 25 mg/kg, 1 mg/kg y 15 mg/kg, 1 mg/kg y 1 mg/kg, 1 mg/kg y 5 mg/kg, 1 mg/kg y 25 mg/kg, 1 mg/kg y 1 mg/kg o 2 mg/kg y 1 mg/kg a un paciente que lo necesite. En particular, se administra ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso en un método para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad asociada con una falta de expresión de un gen resultante de un codón de parada prematura, en donde el compuesto es ácido 3-[5-(2-fluoro- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde dicha enfermedad es fibrosis quística o distrofia muscular de Duchenne, en donde dicho método comprende la administración del compuesto en tres dosis diarias, en donde se administran una primera dosis, una segunda dosis y una tercera dosis en un período de 24 horas según la fórmula 1X, 1X, 2X, en donde X es 18-22 mg/kg y en donde cada dosis mantiene el nivel plasmático de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico por encima de 2 pg/ml durante al menos 2 horas.

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde se administran las dosis por vía oral a un ser humano.

3. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde el gen es el gen CFTR.

4. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde el gen es el gen distrofina.

5. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde se administra el compuesto utilizando una o más

presentaciones unitarias que comprenden cada una dicho compuesto en una cantidad en un intervalo entre 35 mg y 1.4 mg.

6. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en donde la cantidad de dicho compuesto en cada presentación unitaria está seleccionada de 35 mg, 5 mg, 7 mg, 1 mg, 125 mg, 14 mg, 175 mg, 2 mg, 25 mg, 28 mg, 35 mg, 5 mg, 56 mg, 7 mg, 75 mg, 1. mg o 1.4 mg.

7. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde se administra la primera dosis por la mañana, se administra la segunda dosis al mediodía y se administra la tercera dosis por la noche del período de 24 horas.

8. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde se administran las dosis a intervalos entre dosis de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13 o 14 horas.

9. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde se administra la segunda dosis aproximadamente 6 horas después haber administrado la primera dosis, en donde se administra la tercera dosis aproximadamente 6 horas después haber administrado la segunda dosis y en donde se administra la primera dosis aproximadamente 12 horas después haber administrado la tercera dosis de un período de 24 horas precedente, en donde se administran la primera dosis, la segunda dosis o la tercera dosis alrededor de 3 minutos después de una comida.

1. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde se administran las tres dosis diarias en una terapia continua que comprende una pluralidad de períodos de 24 horas.