Procedimiento para la preparación de ácidos 1, 2, 4-oxadiazol-benzoicos.

Un procedimiento para reparar un ácido 1,2,4-oxadiazol-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo,

que comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un éster metílico de ácido cianobenzoico con hidroxilamina;

(2) acilación con un cloruro de halobenzoilo;

(3) condensación; y

(4) hidrólisis del éster metílico;

en el que cada etapa de la reacción se lleva a cabo en el mismo disolvente alcohólico.

Procedimiento para la preparación de ácidos 1, 2, 4-oxadiazol-benzoicos Se proporcionan en la presente memoria descriptiva procedimientos para la preparación de compuestos útiles para el tratamiento, prevención y manejo de enfermedades asociadas con una mutación sin sentido. Más específicamente, se proporcionan en la presente memoria descriptiva procedimientos para la síntesis de 1, 2, 4ºxadiazoles. En particular, se proporcionan en la presente memoria descriptiva procedimientos útiles para la preparación de ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico.

Se describen compuestos de 1, 2, 4-oxadiazol útiles para el tratamiento, prevención o manejo de enfermedades mejoradas mediante la modulación de la terminación de traducción prematura o bajada de mRNA mediada por sin sentido en la patente de EE.UU. nº 6.992.096 B2, otorgada el 31 de enero de 2006. Uno de estos compuestos es el ácido 3-[5- (2-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-benzoico.

Se describe métodos existente de fase en solución para sintetizar ácido 1, 2, 4-oxadiazol-benzoico en la patente de EE.UU. nº 6.992.096 B2, otorgada el 31 de enero de 2006 (véase la columna 57, línea 40, Esquema B y Ejemplo 2) . En particular, estos métodos comprenden múltiples etapas de reacción seguida cada una de aislamiento del intermedio deseado.

Aunque estos métodos hacen posible y son útiles para preparar ácidos 1, 2, 4-oxadiazol-benzoicos, hay posibilidades de alteraciones que pueden dar lugar a una síntesis más eficaz. En particular, los procedimientos sintéticos con menos etapas de aislamiento y que pueden comprender el uso de menos disolventes pueden ser más eficaces y menos costosos.

La cita de cualquier referencia con anterioridad en la presente memoria descriptiva no debe concebirse como una admisión de que esta referencia es un antecedente de la técnica de la presente invención.

Se proporcionan en la presente memoria descriptiva procedimientos útiles para la producción de ácidos 1, 2, 4ºxadiazol-benzoicos que son eficaces, económicos y fáciles de llevar a escala con reactivos comerciales.

En una realización, se proporcionan en la presente memoria descriptiva procedimientos útiles para preparar un ácido 1, 2, 4-oxadiazol-benzoico que comprende las etapas de: (1) hacer reaccionar un éster de cianobenzoato con hidroxilamina; (2) acilación con un cloruro de halobenzoilo; (3) condensación; y (4) hidrólisis del éster de benzoato.

Las etapas (1) - (4) se llevan a cabo en el mismo disolvente alcohólico.

En una realización particular, las etapas (1) - (4) se llevan a cabo en un único disolvente alcohólico.

En otra realización, las etapas (1) - (3) se llevan a cabo sin aislamiento de un intermedio.

En otra realización, las etapas (1) - (4) se llevan a cabo sin aislamiento de un intermedio.

En otra realización, las etapas (1) - (4) están seguidas de una etapa de micronización.

Todavía, en otra realización, los procedimiento proporcionados en la presente memoria descriptiva son útiles para preparar ácidos 1, 2, 4-oxadiazol-benzoicos y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables. Todavía, en otra realización, los procedimientos proporcionados en la presente memoria descriptiva son útiles para preparar ácidos 1, 2, 4-oxadiazol-benzoicos y sus sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables para tratar, prevenir o manejar enfermedades o estados asociados con una mutación sin sentido. Todavía, en otra realización, los procedimientos proporcionados en la presente memoria descriptiva son útiles para preparar ácidos 1, 2, 4-oxadiazol-benzoicos y sus sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables útiles para tratar, prevenir o manejar enfermedades y trastornos genéticos.

Terminología Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “halo”, “halógeno” o similares significa -F, -Cl, -Br o -I.

Salvo que se indique otra cosa, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, que incluyen intermedios útiles para la preparación de los compuestos, que contienen grupos funcionales reactivos (como, sin limitación, restos carboxi, hidroxi y amino) incluyen también sus derivados protegidos. “Derivados protegids” son los compuestos en los que un sitio o sitios reactivos son bloqueados con uno o más grupos protectores (también conocidos como grupos bloqueantes) . Los grupos protectores adecuados para restos carboxi incluyen bencilo o tbutilo. Los grupos protectores adecuados para grupos amino y amido incluyen caetilo, t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen bencilo. Otros grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica. La elección y el uso de grupos protectores y las condiciones de reacción para instalar y separar grupos protectores se describen por T. W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Ed., Wiley, New York, 1999.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, una composición que está “sustancialmente exenta! de un compuesto significa que la composiciones contiene menos de aproximadamente 20% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, incluso más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso y, lo más preferentemente, menos de aproximadamente 3% en peso del compuesto.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “procedimiento (s) ” se refiere a los métodos descritos en la presente memoria descriptiva, que son útiles para preparar un compuesto de ácido 1, 2, 4-oxadiazol-benzico.

Como se usan en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, los términos “añadir” o “adición” significan poner en contacto un reactante, reactivo, disolvente o catalizador con otro reactante, reactivo, disolvente o catalizador. Los reactantes, reactivos, disolventes o catalizador pueden ser añadidos de forma individual, simultánea o separada y pueden ser añadidos en cualquier orden. Pueden ser añadidos en presencia o ausencia de calor y pueden ser añadidos opcionalmente bajo una atmósfera inerte.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, una reacción que está “sustancialmente completa” o es conducida hasta “compleción sustancial” significa que la reacción contiene más de aproximadamente 80% en rendimiento porcentual, más de aproximadamente 90% en rendimiento porcentual, más de aproximadamente 95% de rendimiento porcentual o más de aproximadamente 97% de rendimiento porcentual del producto deseado.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, la expresión “sin aislamiento” significa que la mezcla de reacción resultante de una etapa es trasladada a una etapa posterior sin aislar el producto deseado. En ciertas realizaciones, la realización de múltiples etapas de reacción “sin aislamiento” incluye procedimientos que comprender transferir la mezcla de reacción resultante de una etapa a un nuevo recipiente de reacción antes de comenzar una reacción posterior.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “condensación” significa una reacción química en la que dos restos químicos reaccionan y resultan covalentemente unidos uno a otro con la pérdida simultánea de una molécula pequeña, por ejemplo, agua.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, la expresión “al farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto de la presente invención que es segura y eficaz para ser usada en un paciente. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se preparan usando metales, bases inorgánicas o bases orgánicas. Las sales de bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio y zinc. Una base orgánica adecuada es trietilamina.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “hidrato” significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes..

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “solvato” significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para reparar un ácido 1, 2, 4-oxadiazol-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un éster metílico de ácido cianobenzoico con hidroxilamina; 5 (2) acilación con un cloruro de halobenzoilo;

(3) condensación; y

(4) hidrólisis del éster metílico; en el que cada etapa de la reacción se lleva a cabo en el mismo disolvente alcohólico.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente alcohólico es metanol, etanol, isopropanol, 10 propanol, butanol o alcohol terc-amílico.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente alcohólico es isobutanol o terc-butanol.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente alcohólico es terc-butanol.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que las etapas (1) - (3) se llevan a cabo sin aislamiento de un intermedio.

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2O) nR6 o cualquier grupo biohidrolizable;

R6 es hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir;

n es un número entero de 1 a 7;

X es en cada aparición independientemente F, Cl, Br o I; y

m es un número entero de 1 a 5,

que comprende realizar las siguientes etapas en el mismo disolvente alcohólico:

(1) hacer reaccionar el éster de ácido cianobenzoico:

con hidroxilamina, para proporcionar: seguido de (2) acilación con un cloruro de halobenzoilo, para proporcionar:

seguido de (3) condensación.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que X es F y/o m es 1.

8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el cloruro de halobenzoilo es cloruro de 2-fluorobenzoilo.

9. El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende adicionalmente:

(4) hidrólisis del éster de un compuesto de fórmula:

para proporcionar:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual:

R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2O) nR6 o cualquier grupo biohidrolizable; R6 es hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir;

n es un número entero de 1 a 7; X es en cada aparición independientemente F, Cl, Br o I; y m es un número entero de 1 a 5.

10. El procedimiento de la reivindicación 6 ó 9, en el que R1 es metilo.

11. El procedimiento de la reivindicación 6, para preparar un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

que comprende realizar las siguientes etapas en el mismo disolvente alcohólico:

(1) hacer reaccionar el éster metílico de ácido cianobenzoico:

con hidroxilamina, para proporcionar:

seguido de (2) acilación con cloruro de 2-fluorobenzoilo, para proporcionar:

seguido de (3) condensación.

12. El procedimiento de la reivindicación 6 ó 11, en el que el disolvente alcohólico es terc-butanol.

13. El procedimiento de la reivindicación 6 ó 11, en el que las etapas (1) - (3) se llevan a cabo sin aislamiento de un intermedio.

14. El procedimiento de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente:

(4) hidrólisis del éster metílico de fórmula:

para proporcionar:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El procedimiento de la reivindicación 9 ó 14, en el que la hidrólisis se lleva a cabo en terc-butanol.