Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

Z es arilo sustituido diferente de 4-cianofenilo,

heteroarilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzoquinazolinilo o acridinilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir seleccionado entre morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo, arilalquilo sustituido o sin sustituir; o Z es p-tolilo; (4-clorometil-fenilo); (4-etil-fenilo); o-tolilo; (3-metil-tiofen-2-ilo); (4-terc-butil-fenilo); m-tolilo; (2,5-dimetil-furan-3-ilo); (4-pirrol-1-il-fenilo); (4-nitro-fenilo); (4-isobutil-fenilo);

[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo]; o [3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo];

R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o -(CH2CH2O)nR6;

R2, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, alcoxi o halógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo;

n es un número entero de 1 a 7; y

el término "sustituido" significa un grupo sustituido por uno a cuatro sustituyentes, seleccionados entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, ciano, azido, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, o amino mono y disustituido en que el uno o dos sustituyentes en el grupo amino se seleccionan entre alquilo; en donde cuando los propios sustituyentes están adicionalmente sustituidos, dichos sustituyentes adicionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo;

o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades

La invención se refiere a compuestos de ácido 1,2,4-oxiadizol benzoico, composiciones que comprenden los compuestos y compuestos para su uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido de ARNm.

La expresión génica en células depende de los procesos secuenciales de transcripción y traducción. Juntos, estos procesos producen una proteína a partir de la secuencia de nucleótidos de su gen correspondiente.

La transcripción implica la síntesis de ARNm a partir de ADN por ARN polimerasa. La transcripción empieza en una región promotora del gen y continúa hasta que se índice la terminación, tal como por la formación de una estructura de tronco-bucle en el ARN naciente o la unión del producto génico rho.

La proteína después se produce a partir del ARNm por el proceso de traducción, que sucede en el rlbosoma con la ayuda de ARNt, ARNt sintetasas y otras diversas proteínas y especies de ARN. La traducción comprende las tres fases de inicio, elongación y terminación. La traducción se inicia por la formación de un complejo de ¡nielo que consiste en factores proteicos, ARNm, ARNt, co-factores y las subunidades ribosómicas que reconocen señales en el ARNm que dirigen la maquinaria de traducción para comenzar la traducción del ARNm.

Una vez formado el complejo de inicio, el crecimiento de la cadena polipeptídica sucede por la adición repetitiva de aminoácidos por la actividad peptidil transferasa del ribosoma así como ARNt y ARNt sintetasas. La presencia de uno de los tres codones de terminación (UAA, UAG, UGA) en el sitio A del ribosoma señaliza a los factores de liberación de cadena polipeptídica (RF) a unirse y reconocer la señal de terminación. Posteriormente, el enlace éster entre el nucleótido 3' del ARNt localizado en el sitio P del ribosoma y la cadena polipeptídica naciente se hldrollza. La cadena polipeptídica completada se libera, y las subunidades del ribosoma se reciclan para otra ronda de traducción.

Las mutaciones de la secuencia de ADN en que se altera la cantidad de bases se clasifican como mutaciones de inserción y deleción (mutaciones de desplazamiento de fase) y pueden provocar alteraciones principales del genoma. Las mutaciones del ADN que cambian una base por otra se llaman mutaciones sin sentido y se subdividen en las clases de transiciones (una purina por otra purina, o una pirimidina por otra pirimidina) y transversiones (una purina por una pirimidina, o una pirimidina poruña purina).

Todas las inserciones, deleciones, mutaciones de transición y transversión pueden provocar una mutación sin sentido,

una mutación de terminación de cadena, en que la mutación de bases o mutación de desplazamiento de fase cambia un codón de aminoácidos por uno de los tres codones de parada. Estos codones de parada prematuros pueden producir proteínas aberrantes en células como resultado de terminación prematura de la traducción. Una mutación sin sentido en un gen esencial puede ser letal y también puede provocar varias enfermedades tales como, cánceres, trastornos de almacenamiento lisosómico, distrofias musculares, fibrosis quística y hemofilia, por nombrar unas pocas.

En cepas bacterianas y eucarióticas con mutaciones sin sentido, la supresión de la mutación sin sentido puede surgir como resultado de una mutación en una de las moléculas de ARNt de modo que el ARNt muíante puede reconocer el codón sin sentido, como resultado de mutaciones en proteínas que están implicadas en el proceso de traducción, como resultado de mutaciones en el ribosoma (el ARN rlbosómlco o proteínas ribosómicas), o por la adición de compuestos que se sabe que alteran el proceso de traducción (por ejemplo, cicloheximida o antibióticos aminoglucosídicos). El resultado es que se incorporará un aminoácido en la cadena polipeptídica en el sitio de la mutación sin sentido, y la traducción no se terminará de forma prematura en el codón sin sentido. El aminoácido insertado no será necesariamente idéntico al aminoácido original de la proteína de tipo silvestre; sin embargo, muchas sustituciones de aminoácidos no provocan un efecto grande sobre la estructura o función de la proteína. Por tanto, una proteína producida por la supresión de una mutación sin sentido probablemente poseería actividad cercana a la de la proteína de tipo silvestre. Este escenario proporciona una oportunidad para tratar enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido evitando la terminación prematura de la traducción a través de la supresión de la mutación sin sentido.

La capacidad de los antibióticos aminoglucosídicos de promover la lectura de codones de parada eucarlotas ha atraído interés en estos fármacos como agentes terapéuticos potenciales en enfermedades humanas causadas por mutaciones sin sentido. Una enfermedad para la cual dicha estrategia terapéutica puede ser viable es llpofusclnosls ceroide neuronal infantil tardía clásica (LINCL), una enfermedad neurodegenerativa infantil fatal actualmente sin tratamiento eficaz. Las mutaciones del codón de parada prematuro en el gen CLN2, que codifica la tripeptidil-peptidasa

1 lisosomal (TPP-I), están asociadas con enfermedad en aproximadamente la mitad de los niños diagnosticados con LINCL. Se ha examinado la capacidad del amlnoglucósldo gentamicina de restaurar la actividad TPP-I en líneas celulares LINCL. En una línea celular derivada de pacientes que era homocigótica para una mutación slnsentldo habitualmente observada (Arg28Stop) y una mutación sin sentido rara diferente, aproximadamente el 7% de los niveles normales de TPP-I se restauraban al máximo con tratamiento con gentamicina. Estos resultados sugieren que la supresión farmacológica de mutaciones sin sentido por aminoglucósidos o agentes farmacéuticos funclonalmente similares puede tener potencial terapéutico en LINCL (Sleat et. al, Eur. J. Fed. Neurol. 5:Suppl A 57-62 (21)).

En células cultivadas que tienen codones de parada prematuros en el gen del regulador de la conductancia transmembrana de fibrosls qulstlca (CFTR), el tratamiento con aminoglucósldos condujo a la producción de CFTR de longitud completa (Bedwell et. al, Nat. Med. 3:128-1284 (1997); Howard et. al. Nat. Med. 2: 467-469 (1996)). En un modelo de ratón para distrofia muscular de Duchenne, se observó que el sulfato de gentamicina suprimía la terminación de la traducción en un codón de parada prematuro que producía distrofina de longitud completa (Barton-Davls et. al, J. Clin. Invest. 14:375-381 (1999)). Un pequeño aumento en la cantidad de distrofina de longitud completa proporcionó protección contra el daño inducido por la contracción en los ratones mdx. El aminoácido Insertado en el sitio del codón sin sentido no se determinó en estos estudios.

Agentes terapéuticos o profilácticos de molécula pequeña que suprimen la terminación prematura de la traducción mediando la lectura errónea del codón sin sentido serían útiles para el tratamiento de varias enfermedades. El descubrimiento de que fármacos de molécula pequeña, particularmente fármacos biodisponibles por vía oral, puede conducir a la Introducción de un amplio espectro de agentes terapéuticos selectivos que pueden usarse contra enfermedades causadas por mutación sin sentido.

La invención abarca compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en métodos definidos en las reivindicaciones. Los compuestos, composiciones y compuestos para su uso en métodos se basan, en parte, en la modulación de la terminación prematura de la traducción y/o el deterioro del ARNm con mediación sin sentido que desempeña una tarea en una diversidad de enfermedades. Dichas enfermedades pueden aparecer debido a la cantidad disminuida de proteína activa producida como resultado de terminación prematura de la traducción. Los compuestos de la invención permiten que la traducción de ARNm continúe pasada la mutación sin sentido provocando la producción de proteína de longitud completa. Por tanto, la invención abarca compuestos, composiciones y compuestos para su uso en métodos para tratar y prevenir una diversidad de enfermedades, en particular enfermedades genéticas.

En una realización preferida de la invención, los compuestos son sales, hidratos, clatratos, polimorfos, racematos, o estereoisómeros purificados farmacéuticamente aceptables incluyendo, pero sin limitarse a, enantlómeros y diastereómeros ópticamente puros.

La invención abarca adicionalmente los compuestos para su uso en métodos para tratar o prevenir una enfermedad mejorada por la modulación de terminación prematura de la traducción... [Seguir leyendo]

Z

OR1

G)

en donde:

Z es arilo sustituido diferente de 4-cianofenilo, heteroarilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzoquinazolinilo o acridinilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir seleccionado entre morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo, arilalquilo sustituido o sin sustituir; o Z es p-tolilo; (4-clorometil-fenilo); (4-etil-fenilo); o-tolilo; (3-metil-tiofen-2-ilo); (4-terc-butil-fenilo); m-tolilo; (2,5-dimetil-furan-3-ilo); (4-pirrol-1-il-fenilo); (4-nitro-fenilo); (4-isobutil-fenilo);

[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo]; o [3-(2-cloro-feniI)-5-metil-isoxazol-4-ilo];

R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o -(ChhChhOJnR6;

R2, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, alcoxi o halógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo; n es un número entero de 1 a 7; y

el término "sustituido" significa un grupo sustituido por uno a cuatro sustituyeles, seleccionados entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoflo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, ciano, azido, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, o amino mono y disustituido en que el uno o dos sustituyeles en el grupo amino se seleccionan entre alquilo; en donde cuando los propios sustituyeles están adicionalmente sustituidos, dichos sustituyeles adicionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo;

o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene fórmula II:

(H)

en donde:

Z es arilo sustituido diferente de 4-cianofenilo, heteroarilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzoquinazolinilo o acridinilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir seleccionado entre morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo, arilalquilo sustituido o sin sustituir; o Z es p-tolilo; (4-clorometil-fenilo); (4-etil-fenilo); o-tolilo; (3-metil-tiofen-2-ilo); (4-terc-butil-fenilo); m-tolilo; (2,5-dimetil-fu ran-3-ilo); (4-pirrol-1 -il-fenilo); (4-nitro-fenilo); (4-isobutil-fenilo);

[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡lo]; o [3-(2-cloro-fenil)-5-met¡l-¡soxazol-4-ilo]; y R es hidrógeno o halógeno;

o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en donde Z es p-tolilo; (4-clorometil-fenilo); (2-fluoro-fenilo);

(3,4-d ifl u o ro-fe n i lo); (4-metoxi-fenilo); benzo[1,3]dioxol-5-ilo; (4-etil-fenilo); o-tolilo; (2-cloro-fenilo);

(3-metil-tiofen-2-ilo); benzo[b]tiofen-2-ilo; (3-fluoro-fenilo); (4-terc-butil-fenilo); (2-metoxi-fenilo); (2,5-difluoro-fenilo);

tiofen-2-ilo; (2,4-difluoro-fenilo); (3-cloro-fenilo); m-tolilo; (4-trifluorometil-fenilo); (4-fluoro-fenilo); (3-metoxi-fenilo);

(2,6-difluoro-fenilo); (2,5-dimetil-fu ran-3-ilo); (4-pirrol-1 -il-fenilo); (3-dimetilamino-fenilo); bifenil-4-ilo;

(4-dimetilamino-fenilo); benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilo; (2-trifluorometil-fenilo); furan-2-ilo; (4-nitro-fenilo);

(3,4-dimetoxi-fenilo); (3-trifluorometoxi-fenilo); ciclohexilo; ciclopentilo; ciclopropilo; (4-pentiloxi-fenilo);

(3,4,5-trimetoxi-fenilo); (4-isobutil-fenilo); ciclobutilo; (1-acetil-piperidin-4-ilo); isoxazol-5-ilo;

[3-(2-cloro-6-fluoro-fen¡l)-5-metil-¡soxazol-4-¡lo]; o [3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo].

4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde Z es (2-fluoro-fenilo); (3,4-difluoro-fenilo); (2-cloro-fenilo);

(3-fluoro-fenilo); (2,5-difluoro-fenilo); (2,4-difluoro-fenilo); (3-cloro-fenilo); (4-fluoro-fenilo); o (2,6-difluoro-fenilo).

5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 3-(5-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-clorometil-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2-f I u o ro-fe n i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-etil-feniI)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-benzo[b]tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2,5-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-(5-tiofen-2-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2,5-dimetil-furan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-pirrol-1-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-bifenil-4-il-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-furan-2-il-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-ciclohexil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-(5-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico; ácido 3-[5-(4-pentiloxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; ácido 3-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; ácido 3-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; ácido 3-(5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico; ácido 3-[5-(1-acetil-piperidin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; ácido 3-(5-isoxazol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-{5-[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzoico;

ácido 3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-(5-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-(5-propenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-cloro-fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-(5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(1-fenil-propil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-fluoro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-cloro-fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-ciclopentilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-metoxi-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2,3-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 4-fluoro-3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 2-fluoro-5-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-cloro-2-fluoro-fen¡l)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzo¡co;

ácido 3-[5-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-{5-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzoico;

sal sódica del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

áster metílico del ácido 3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 5-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-benzoico;

ácido 3-[5-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

áster metílico del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

2-metoxi-etil áster del ácido 3-[5-(2-fíuoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

2-(2-metoxi-etox¡)-etil áster del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

2-[2-(2 metoxi-etox¡)-etoxi]-etil áster del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; 2-(2-[2-(2-metox¡-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etil áster del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; 2-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-et¡l áster del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-¡l]-benzo¡co;

2- [2-(2-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etox¡)-etox¡]-et¡l áster del ácido

3- [5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-benzoico; ácido 3-[5-(4-am¡no-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzo¡co; ácido 3-[5-(4-az¡do-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzo¡co; y ácido 3-[5-(4-benciloxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico

y sales, hidratos, y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula:

en donde:

Z es (2-fluoro-fenilo), o-tolilo, (2-cloro-fenilo), (2-metoxifenilo), o (2-trifluorometil-fenilo); o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado entre ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico, que tiene la estructura:

o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende de ,1 mg a 2 mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende de 5 mg a 5 mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 preparada para administración oral, parenteral, a la mucosa, transdérmica o tópica.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la composición es un polvo, un comprimido, una cápsula o una suspensión, en donde la suspensión opcionalmente es acuosa.

13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1, en donde la composición es un sólido estéril o una forma de dosificación parenteral estéril.

14. Una forma de dosificación unitaria individual que comprende:

el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; o

la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13.

o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:

Z es arllo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzoquinazolinilo o acridinilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir seleccionado entre morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo, arilalquilo sustituido o sin sustituir; o Z es p-tolilo; (4-clorometil-fenilo); (4-etil-fenilo); o-tolilo; (3-metil-tiofen-2-ilo); (4-terc-butil-fenilo); m-tolilo; (2,5-dimetil-furan-3-ilo); (4-pirrol-1-il-fenilo); (4-nitro-fenilo); (4-isobutil-fenilo);

[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo]; o [3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo];

R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o -(ChhChhOjnR6;

R2, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, alcoxi o halógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo; n es un número entero de 1 a 7; y

el término "sustituido" significa un grupo sustituido por uno a cuatro sustituyeles, seleccionados entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, ciano, azido, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, o amino mono y disustituido en que el uno o dos sustituyeles en el grupo amino se seleccionan entre alquilo; en donde cuando los propios sustituyeles están sustituidos adicionalmente, dichos sustituyeles adicionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo;

para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad asociada con una ausencia de expresión de un gen como resultado de un codón de parada prematura, en donde dicha enfermedad asociada con una ausencia de expresión de un gen como resultado de un codón de parada prematura es una enfermedad de almacenamiento lisosómico, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad cardiaca, una enfermedad autoinmune, una enfermedad sanguínea, una enfermedad de colágeno, diabetes, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso central, una enfermedad renal, una distrofia muscular, retinitis pigmentosa, amiloidosis, gigantismo, enanismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, envejecimiento, u obesidad.

16. El compuesto para el uso de la reivindicación 15 en donde el compuesto es de fórmula II:

(II)

o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:

Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarllo sustituido o sin sustituir seleccionado entre triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzoquinazolinilo o acridinilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir seleccionado entre morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo, arilalquilo sustituido o sin sustituir; o Z es p-tolilo; (4-clorometil-fenilo); (4-etil-fenilo); o-tolilo; (3-metil-tiofen-2-ilo); (4-terc-butil-fenilo); m-tolilo; (2,5-dimetil-furan-3-ilo); (4-pirrol-1-il-fenilo); (4-nitro-fenilo); (4-isobutil-fenilo);

[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo]; o [3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilo]; y R es hidrógeno o halógeno.

17. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 3-(5-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-clorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(4-etil-feniI)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-(5-benzo[b]tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico;

ácido 3-[5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico;

ácido 3-[5-(4-terc-butil-feniI)-